Nuove prospettive per la fagoterapia

Una novità si sta affacciando nel panorama della lotta all’antibiotico-resistenza, fenomeno che nell’ultimo ventennio ha reso sempre più “spuntato” il classico armamentario terapeutico per la cura delle infezioni basato sugli antibiotici. La fagoterapia, nata negli anni ’20 del secolo scorso, sta tornando alle cronache come possibile alternativa terapeutica, per il momento ancora sperimentale.

La fagoterapia si basa sull’utilizzo dei virus batteriofagi (“fagi”) per uccidere i batteri responsabili delle infezioni. Si tratta di virus ampiamente diffusi nell’ambiente, ad esempio presenti anche come componenti del microbiota intestinale umano, con compiti di regolatori delle quantità di batteri presenti. I batteriofagi presentano una specificità estremamente elevata nei confronti di precisi ceppi batterici, mentre non infettano le cellule umane.

Approfondiamo le prospettive offerte dalla fagoterapia con Novella Cesta, infettivologa dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana e tra i fondatori della startup Fagoterapia Lab.

Un revival in cerca di nuove soluzioni

«Le pipeline farmaceutiche sono sempre più scarse di nuove molecole antibiotiche, lo sviluppo è molto lungo e i costi da sostenere molto elevati, a fronte di guadagni che dipendono dal prezzo negoziato. Le molecole antibiotiche, inoltre, diventano presto resistenti. Alcuni medici in Occidente si sono quindi chiesti se non fosse possibile riprendere in mano la fagoterapia, utilizzandola come strategia alternativa», spiega l’esperta circa il revival che l’approccio ha vissuto nell’ultimo ventennio, periodo che è stato caratterizzato da un’onda crescente di nuove pubblicazioni sulla terapia fagica, soprattutto singoli casi clinici e piccole serie di casi basate sull’utilizzo dei fagi rispetto a diverse specie batteriche. 

L’attenzione è posta, in particolare, ai batteri considerati prioritari da parte delle autorità europee e dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, in associazione o meno con la terapia antibiotica. 

«Intorno al 2010-2012 è iniziato qualche trial clinico su cocktail “standard” di fagi attivi verso una o più specie di batteri, con buoni risultati a livello di fase 1 e 2, ma senza dar luogo a fasi 3 e quindi a portare ad approvazione. Questo perché ogni fago è attivo contro un solo batterio di una certa specie, ad esempio un solo tipo di Pseudomonas tra tutti i possibili Pseudomonas. Questo complica molto le cose nell’ottica di un disegno di clinical trial e di una successiva espansione della produzione – spiega Cesta – Sulla base dei fallimenti precedenti, ora sono in corso nuovi trial (anche con nuovi disegni di studio clinico) da parte di alcune aziende che stanno provando a sviluppare singoli fagi o cocktail attivi contro diverse specie batteriche». Si tratterebbe, in questo caso, di prodotti medicinali classificati come terapie biologiche, che potrebbero venire utilizzati soprattutto per le infezioni più diffuse e difficili da trattare, come ad esempio quelle polmonari o correlate alle protesi articolari. L’EMA (European Medicines Agency) sta lavorando a una specifica linea guida per la produzione industriale di tali prodotti secondo GMP (Good Manufacturing Practices), all’interno del quadro più esteso della normativa farmaceutica europea. Restano escluse da tale linea guida le preparazioni magistrali di fagi.

Buona conoscenza e interesse da parte dei medici 

Novella Cesta spiega anche del buon livello di conoscenza della terapia fagica da parte dei medici italiani, come emerso da due sondaggi da lei condotti, il primo insieme a Fagoterapia Lab, il secondo da parte di SIMIT (Società Italiana di Malattie Infettive Tropicali), i cui dati saranno pubblicati a breve in un articolo scientifico. 

«Il primo sondaggio ha evidenziato che i medici, sia specialisti che generalisti, erano consapevoli del problema dell’antibiotico-resistenza e del fatto che fossero necessarie nuove soluzioni; più del 50% conosceva la fagoterapia. Il recente sondaggio condotto dalla SIMIT tra gli infettivologi, su tutto il territorio nazionale, ha indicato non solo che il 98% conosce la fagoterapia, ma che sarebbe anche disposto a usarla. Non è scontato, fino a non tanto tempo fa la gente pensava che fosse qualcosa di esotico, una realtà in qualche modo confinata in Paesi come la Russia e dintorni. La crescente consapevolezza dimostra che oggi si è più disposti a utilizzare strategie alternative, che non vuol dire meno efficaci. Significa, piuttosto, provare a guardare a più ampio raggio verso strategie non necessariamente correlate con la molecola antibiotica», spiega l’esperta.

Questa fiducia crescente nel ricorso ai fagi per combattere le infezioni può anche essere legata alle prime notizie di casi trattati in Italia, per il momento in modo sporadico. «Stiamo iniziando a usare la fagoterapia: in questo modo aumentano le conoscenze e le possibilità di verificarne l’efficacia, di fare esperienza – sottolinea Cesta. – Per il momento, gli ospedali e team medici che hanno testato questo approccio sono circa cinque, ma ogni giorno ricevo nuove richieste».

Una terapia molto personalizzata

In Italia, così come nella maggior parte dei Paesi europei, la fagoterapia non è ancora ufficialmente approvata per l’utilizzo clinico e rientra quindi tra le terapie sperimentali, a cui è possibile accedere solo in base alle procedure “per uso compassionevole”. In questo momento, quindi, è necessario un medico che, sulla base della valutazione del caso specifico, prescriva la terapia in modo nominale per quel paziente, richiedendo autorizzazione al comitato etico dell’ospedale per trattarlo con uno specifico fago mirato all’altrettanto specifico batterio che è causa della patologia di cui è affetto. 

«Non esiste ad oggi nessun prodotto a base di fagi approvato per la commercializzazione. Nel momento in cui abbiamo un paziente con un’infezione cronica non trattabile con la medicina convenzionale, ad esempio perché ha subito già molti interventi, non può togliere la protesi o ha un batterio particolarmente resistente agli antibiotici, i medici ci chiedono di aiutarli a valutare le condizioni del paziente, soprattutto a livello del batterio implicato, e cercare il fago più adatto», racconta Novella Cesta.

Un secondo ordine di problema è rappresentato dalla produzione dei preparati fagici. Come segnala l’esperta, al momento in Italia non esistono ancora centri produttivi certificati per questo tipo di prodotti, che vengono importati dall’estero (soprattutto da Belgio e Stati Uniti).

«La fagoterpia, inoltre, viene spesso somministrata in combinazione con l’antibiotico: non è vista in ottica di soppiantarne l’uso, ma di accompagnarlo. I fagi, infatti, possono migliorare l’attività degli antibiotici, laddove non siano risultati efficaci. La terapia combinata permette anche di ridurre il rischio di resistenza del batterio verso il fago e verso l’antibiotico. Spesso l’accesso alla terapia ci viene richiesto per pazienti con fibrosi cistica che hanno colonizzazioni o riacutizzazioni di infezioni da Pseudomonas. Abbiamo anche casi di osteomielite, infezioni di dispositivi medici, infezioni urinarie recidivanti, polmoniti e bronchiti recidivanti, pazienti fragili. Penso, ad esempio, a chi non può essere trapiantato a causa della ricorrenza di infezioni batteriche; gli Stati Uniti hanno una grossa esperienza in questo tipo di applicazioni della terapia fagica. Ad oggi, possiamo utilizzare i fagi per uso compassionevole in tutte le infezioni, a patto che ci sia la condizione di non eradicabilità con lo standard-of-care. In futuro, quando avremo una regolamentazione della fagoterapia, potrebbe essere possibile accedervi anche in caso d’infezioni non necessariamente all’ultimo stadio di cura, magari quelle difficili o che si potrebbero complicare», auspica l’infettivologa.

Verso preparazioni magistrali anche in Italia?

Oltre alle succitate produzioni industriali di cocktail di fagi ad ampio spettro d’azione, la seconda possibilità per produrre preparati fagici specifici per il singolo paziente è ricorrere alle preparazioni magistrali da parte di farmacisti, ad esempio all’interno delle farmacie ospedaliere. Questo è l’approccio scelto dai Paesi che stanno facendo da apripista a livello europeo, Belgio, Francia e Portogallo. 

«Questo tipo di percorso non è subordinato necessariamente a EMA, seppur l’Agenzia ne abbia definito le caratteristiche; ogni Stato può legiferare in tal senso a livello della sua autorità regolatoria del farmaco, AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) nel caso dell’Italia – spiega Novella Cesta – Per allestire una produzione magistrale è necessario che il medico prescriva una terapia a base di un ingrediente farmaceutico attivo, in questo caso i fagi, che vengono poi formulati da biologi e farmacisti. Dal punto di vista strutturale, ciò presuppone di avere un centro dotato di laboratori adeguati, che possano produrre secondo certificazioni riconosciute e che siano controllati».

In Belgio, ad esempio, tale compito è stato affidato all’Ospedale Militare di Bruxelles in collaborazione con Sciensano – belgian institute for health (l’ente corrispondente al nostro Istituto Superiore di Sanità), incaricato di svolgere tutti i controlli sui fagi utilizzati. 

«Questo tipo d’impostazione offre sicuramente un vantaggio sui costi rispetto alle produzioni industriali, si tratta di produzioni più in bassa scala – sottolinea Novella Cesta – Un altro vantaggio è che non necessariamente è richiesto l’accesso come uso compassionevole, fatto che permette di trattare i pazienti anche dove si pensi che la fagoterapia potrebbe aiutare a migliorare il percorso di cura». 

Dal punto di vista regolatorio, l’allestimento di preparazioni magistrali si basa sulla monografia della Farmacopea europea sui prodotti di terapia fagica pubblicata da EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare) a luglio 2024, e in Belgio su quella sviluppata dalla locale Farmacopea. Il capitolo dell’EDQM potrebbe già essere abbracciato dagli altri stati membri, la terapia magistrale potrebbe venire già ufficializzata ovunque nell’Unione. Le monografie da adottare a livello nazionale potrebbero prendere esempio da quelle dei tre paesi che l’hanno già adottate, sempre seguendo le indicazioni del Capitolo generale di EDQM – auspica l’infettivologa – Nulla osta che uno stato membro potrebbe interrogare la propria autorità regolatoria sulla base di questi documenti al fine di un possibile utilizzo. I canali in tal senso sono già nati, si stanno delineando, si tratta di fare uno sforzo più alto». 

Sforzo che in Italia è stato preso in carico da SIMIT (Società Italiana di Malattie Infettive Tropicali) e di SIM (Società Italiana di Microbiologia Clinica), che hanno anche avviato una collaborazione con SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera) per sensibilizzare sull’argomento i farmacisti che potrebbero venir coinvolti in questo tipo di attività. «Come medico che avrebbe necessità di accedere a questa terapia per curare i propri pazienti, penso che si potrebbe far riferimento ad altre esperienze, come quella con le terapie CAR-T, per sviluppare in Italia una rete di centri specialistici in punti strategici del territorio nazionale – commenta Novella Cesta – Sarebbe più comodo e meno costoso, con possibilità di accesso per i territori limitrofi. Puntando a utilizzare la fagoterapia dove c’è maggiore necessità di prevenire lo sviluppo di resistenza o migliorare il percorso di cura, secondo me la produzione potrebbe essere sostenibile in poco tempo. Ci stiamo lavorando con AIFA, con l’obiettivo di partire da dove sono già disponibili persone con esperienza e laboratori che potrebbero supportare questa produzione. Vista anche l’esperienza di Francia e Belgio, sembra ragionevole creare dei centri di riferimento sul territorio nazionale: è un percorso che comprende più specialisti, che potrebbero prendere in carico i pazienti più complessi. È chiaro, poi, che le aziende ospedaliere hanno dei budget da rispettare, bisognerà anche valutare l’impatto economico». 

Scelta del fago e profilo di sicurezza

Trattandosi di medicina di precisione, la preparazione delle terapie fagiche parte sempre dall’individuare il preciso ceppo del batterio target che ha colpito lo specifico paziente. Solo su questa base, può quindi venire selezionato il fago corrispondente. «Per permettere di trattare quanti più ceppi possibili di uno stesso batterio, è necessario disporre di un’ampia biobanca di fagi da cui selezionare quello migliore per il paziente. In Italia al momento non ci sono biobanche certificate; all’Università di Pisa abbiamo una nostra raccolta di fagi selezionati dall’ambiente, dai ceppi che circolano nel territorio nazionale – racconta Cesta – Biobanche più grandi sono presenti negli Stati Uniti, in Australia, in Belgio e in Francia. La più grande e importante rimane al momento quella della Georgia, che dispone di una quantità di fagi raccolti nel corso della loro esperienza di oltre un secolo. Si possono anche usare più fagi insieme per attaccare uno stesso batterio, approccio che ha vantaggi biologici importanti. Una volta pronto, il preparato fagico può essere somministrato al paziente attraverso tutte le vie di somministrazioni conosciute, in relazione al sito di infezione. Se c’è bisogno di arrivare in un sito molto profondo, ad esempio, posso utilizzare anche la via endovenosa».

Un punto che contraddistingue la fagoterapia rispetto all’uso degli antibiotici è il profilo di tossicità di questo tipo di preparato. I fagi non infettano le cellule umane, e anche a livello di microbiota intestinale attaccano unicamente i loro batteri target. «Ciò fa sì che vengano molto ridotti i rischi correlati alle alterazioni della flora intestinale, come ad esempio l’infezione da Clostridium, così come pure alcuni eventi avversi di natura allergica che possono derivare dalla sensibilità a un principio attivo chimico – spiega l’infettivologa – Leggendo i report dei casi clinici riportati in letteratura, gli eventi avversi appaiono essere quasi nulli, ma ad oggi nessuno ha ancora pubblicato una review di tutti gli eventi avversi. Ci possono essere situazioni in cui compaiono eventi correlati, per esempio febbre dopo la somministrazione del fago a causa della reazione immunitaria. Oppure effetti secondari alla lisi del batterio, che può provocare la liberazione di alcune molecole pirogene. Anche in caso di somministrazione per via inalatoria, è stata a volte trovata una reattività respiratoria su base infiammatoria. In generale, non sono descritti eventi avversi prolungati o tossicità a fegato o reni. Sono fermamente convinta che la fagoterapia sia molto meno tossica (nel senso vero del termine tossico, inteso come rischio di tossicità anche per i parenchimi) rispetto alla molecola di sintesi», conclude Novella Cesta. 

Un po’ di storia

I virus batteriofagi sono stati scoperti nel biennio 1915-1917 da Frederick Twort e Félix d’Hérelle e trovarono subito ampia diffusione come agenti antibatterici. In particolare, la ricerca sulla terapia fagica prese da subito piede in Georgia, dove lo scienziato George Eliava fondò nel 1923 a Tbilisi l’Istituto di Ricerca sui Fagi che porta ancor oggi il suo nome.

Da qui, la ricerca sui fagi nell’area dell’Est Europa è proseguita senza interruzioni fino ai giorni nostri, soprattutto tra Georgia, Russia e Polonia. Nell’era sovietica, ad esempio, la fagoterapia è stata ampiamente somministrata ai soldati dell’Armata Rossa impegnati nella II Guerra Mondiale, nonché alle popolazioni dell’ex-URSS.

La scoperta della penicillina, nel 1928, ha, invece, portato al rapido declino dell’interesse verso la fagoterapia nel mondo Occidentale, a favore degli antibiotici e della nascente industria farmaceutica basata su produzioni di massa. Lo sviluppo industriale degli antibiotici a partire dagli anni Quaranta portò al progressivo declino della fagoterapia nei Paesi occidentali.

In Italia, l’ultimo preparato fagico, la specialità medicinale Enterofagos, prodotta dalla Ditta Laboratorio di chimica medica e dell’Antipiol, ha visto la revoca dell’autorizzazione alla produzione e al commercio nell’aprile 1963.

A partire dagli anni 2000, la crescente diffusione dell’antibiotico-resistenza ha riacceso l’interesse internazionale per la fagoterapia, favorendo lo sviluppo di studi clinici e programmi di ricerca. Oggi i batteriofagi sono oggetto di numerosi programmi di ricerca e sperimentazioni cliniche, con l’obiettivo di sviluppare nuove opzioni terapeutiche contro le infezioni sostenute da batteri multiresistenti e difficili da trattare con gli antibiotici convenzionali.

Il processo di selezione dei fagi terapeutici

I virus batteriofagi possono essere distinti in due grandi macro-categorie, a seconda del tipo di ciclo di replicazione adottato e della conseguente interazione con la cellula batterica ospite.

I fagi utilizzati a scopi terapeutici sono strettamente litici, cioè infettano il batterio replicandosi al suo interno fino a farlo “scoppiare” a seguito della lisi della membrana cellulare. I fagi lisogeni, invece, integrano il proprio genoma all’interno di quello batterico e si replicano insieme ad esso, passando quindi anche alle successive generazioni di cellule figlie. Nel far ciò, possono dar luogo comparsa di fattori di virulenza, tossine o geni di resistenza agli antibiotici, risultando quindi instabili e molto più rischiosi per quanto riguarda il possibile utilizzo in clinica.

La selezione dei fagi per la terapia avviene, innanzitutto, sequenziando il genoma e scartando i fagi lisogeni. I fagi litici così ottenuti vengono sottoposti a fagogramma, un test microbiologico che permette di determinarne la capacità di lisare il batterio target. 

A questo si aggiungono altri test di laboratorio per valutare la resistenza dei fagi a vari pH e temperature, oltre che una caratterizzazione della facilità a riprodursi nelle quantità desiderate. La produzione del fago prescelto per la terapia avviene all’interno di cell-factory batteriche selezionate.

Tratto dal numero di ottobre 2026 di Medicina Integrata

Bibliografia

1. Naureen Z, Dautaj A, Anpilogov K, et al. Bacteriophages presence in nature and their role in the natural selection of bacterial populations. Acta Biomed. 2020;91(13-S):e2020024;
2. Petrovic Fabijan A, Iredell J, Danis-Wlodarczyk K, Kebriaei R, Abedon ST. Translating phage therapy into the clinic: Recent accomplishments but continuing challenges. PLoS Biol. 2023;21(5):e3002119;
3. Pirnay JP, Djebara S, Steurs G, et al. Personalized bacteriophage therapy outcomes for 100 consecutive cases: a multicentre, multinational, retrospective observational study. Nat Microbiol. 2024;9(6):1434-1453;
4. Marongiu L, Burkard M, Lauer UM, Hoelzle LE, Venturelli S. Reassessment of Historical Clinical Trials Supports the Effectiveness of Phage Therapy. Clin Microbiol Rev. 2022;35(4):e0006222;
5. Hitchcock NM, Devequi Gomes Nunes D, Shiach J, et al. Current Clinical Landscape and Global Potential of Bacteriophage Therapy. Viruses. 2023;15(4):1020; 
6. Liu D, Van Belleghem JD, de Vries CR, et al. The Safety and Toxicity of Phage Therapy: A Review of Animal and Clinical Studies. Viruses. 2021;13(7):1268; 
7. Marino A, Stracquadanio S, Cosentino F, et al. Phage to ESKAPE: Personalizing Therapy for MDR Infections-A Comprehensive Clinical Review. Pathogens. 2025;14(10):1011.
8. Sippel K, Velimirov B. Phage Therapy: Application and Related Problems-A Review. Life (Basel). 2025 Dec 30;16(1):57;
9. Blasco L, Bleriot I, Fernández-Grela P, Paño-Pardo JR, Oteo-Iglesias J, Tomás M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics studies of phage therapy. Estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos de la fagoterapia. Farm Hosp. 2025;49(6):407-412; 
10. Fuerst-Wilmes M, Respondek V, Schramm M, Lilienthal N, Buss K, Duechting A. Regulation of phage therapy medicinal products: developments, challenges, and opportunities. Front Cell Infect Microbiol. 2025;15:1631359;
11. Moon K, Coxon C, Årdal C, et al. Considerations and perspectives on phage therapy from the transatlantic taskforce on antimicrobial resistance. Nat Commun. 2025;16(1):10883;
12. European Medicines Agency, Draft guideline on quality aspects of phage therapy medicinal products, EMA/CHMP/BWP/1/2024, 16 aprile 2025; consultazione pubblica chiusa il 30/4/2026;
13. Phage therapy medicinal products, European Pharmacopeia, Supplement 11.6, General Chapter 5.31, July 2024;
14. Pirnay JP, Verbeken G, Ceyssens PJ, et al. The Magistral Phage. Viruses. 2018;10(2):64