Il concetto di invecchiamento sta vivendo una profonda metamorfosi scientifica: non più inteso come un declino ineluttabile e passivo, ma come un processo biologico modulabile e dinamico. In un’epoca in cui la transizione demografica pone sfide senza precedenti al sistema sanitario, comprendere i meccanismi che regolano il nostro periodo di vita in salute (Healthspan) diventa una priorità clinica, economica e sociale. È in questo solco che si inserisce la riflessione sulle nuove frontiere della genomica, dove il confine tra ciò che ereditiamo e ciò che costruiamo si fa sempre più sottile e affascinante.
Per esplorare queste basi molecolari e comprendere come le nostre scelte quotidiane possano influenzare il destino biologico, ci siamo rivolti a Giuseppe Novelli, ordinario di Genetica Medica presso l’Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”. Già rettore dell’Ateneo romano, Novelli coordina oggi attività di ricerca nel campo della medicina predittiva, studiando come le variazioni del DNA e le modifiche epigenetiche determinino la suscettibilità alle patologie complesse.
Oltre il DNA: l’epigenetica come processo plastico e reversibile
Fino a pochi decenni fa, la comunità scientifica era convinta che tutto fosse “scritto nei geni”. Il DNA era visto come un codice a barre immutabile che stabiliva a priori la durata della vita e le malattie che ciascuno avrebbe sviluppato. Novelli chiarisce subito come l’evidenza scientifica abbia rivoluzionato questo approccio. «Va ribadito che esiste una base genetica individuale che definisce la nostra “taglia” biologica: se prendi un vestito taglia 42, non puoi farlo indossare a chi ha la 66», esemplifica l’esperto per spiegare che la genetica è la struttura di base individuale. «Ci sono specie il cui destino è rigidamente scritto nei geni: un insetto che nasce e muore in 24 ore seguirà quel percorso anche se nutrito in modo ottimale, così come lo squalo della Groenlandia è programmato per sfiorare i 400 anni adattandosi a temperature estreme. Ma nella specie umana, il peso dei geni sulla longevità è stimato oggi intorno al 40% – 50%. L’altra metà, il restante 50%, è governato dall’epigenetica».
Per semplificare, potremmo definire «l’epigenetica come il vestito che facciamo indossare ai geni», spiega Novelli. Mentre il DNA è scritto a penna, l’epigenetica è scritta a matita. Questa distinzione è rivoluzionaria: significa che l’espressione dei nostri geni non è un destino, ma un processo plastico e, soprattutto, reversibile. «Se è scritto a matita, posso cancellarlo», sottolinea Novelli con forza. «Questa “cancellazione” avviene attraverso gli stili di vita: l’alimentazione, l’attività fisica e persino la gestione dello stress agiscono come sarti molecolari che modellano l’assetto chimico delle nostre cellule». Ne deriva che la longevità in salute non è un traguardo statico, ma una conquista quotidiana. L’obiettivo della ricerca mondiale non è la “fonte della giovinezza”, che non esiste, ma l’estensione della “Healthspan”, cioè della nostra vita in salute. Un’urgenza particolarmente significativa nel nostro Paese in cui i più recenti dati Istat relativi al biennio 2024-2025 mostrano che, a fronte di una aspettativa di vita alla nascita che ha raggiunto gli 83,4 anni, la speranza di vita in buona salute si attesta ad appena 58,1 anni, con forti ripercussioni non solo sanitarie, ma anche sociali ed economiche. «Non serve a nulla aumentare la vita cronologica se questa viene trascorsa nell’infermità; la sfida è controllare i modulatori epigenetici per invecchiare restando biologicamente efficienti, separando il concetto di senescenza da quello di malattia» ammonisce Novelli.
Inflammaging e la biochimica del movimento: la rivoluzione delle eserchine
Un passaggio cruciale dell’intervista riguarda i processi biochimici che “infiammano” l’organismo. Al centro di tutto c’è l’inflammaging, quello stato infiammatorio cronico di basso grado che l’esperto definisce come la base comune di tutte le patologie complesse. «L’infiammazione acuta la curiamo facilmente, ma quella cronica è subdola perché non dà segni immediati mentre devasta i tessuti dall’interno-, avverte Novelli. – Si tratta di un incendio silenzioso alimentato da trigger ambientali e stili di vita scorretti che mantengono i geni dell’infiammazione costantemente accesi, portando a danni cellulari profondi e persino a mutazioni neoplastiche».
Per contrastare questa deriva, Novelli indica una frontiera di intervento estremamente potente: l’attività fisica. Se molto a lungo ci è stato detto che l’attività fisica fa bene, oggi possiamo spiegare finalmente il perché biochimico del benessere indotto dal movimento. «L’esercizio fisico attiva la produzione di molecole specifiche denominate eserchine. Queste sostanze sono prodotte principalmente dai muscoli (miochine), ma anche dal fegato (epatokine) e dal tessuto adiposo. Alcune eserchine prodotte dal fegato durante lo sforzo sono in grado di superare la barriera emato-encefalica e raggiungere i vasi cerebrali, esercitando un ruolo protettivo diretto contro patologie neurodegenerative come Alzheimer e Parkinson o vascolari come l’ictus».
«L’esercizio fisico è un farmaco potentissimo, ma come tale va “prescritto” con precisione: la cronobiologia ci insegna che un diabetico che si allena al mattino rischia picchi glicemici negativi a causa della risposta ormonale allo stress metabolico, mentre lo stesso sforzo alla sera può essere terapeutico e stabilizzante. Anche obiettivi minimi, come i 7.000 passi al giorno, che riducono del 30-37% il rischio di infarto e cancro, devono essere tarati sulla biologia del singolo, con un “dosaggio” adeguato: un obeso o un cardiopatico, ad esempio, necessitano di protocolli differenti per attivare correttamente l’epigenetica della guarigione».
Il microbiota: un ecosistema in continua evoluzione molecolare
Un approfondimento necessario riguarda il microbiota, un ambito in cui Novelli invita alla massima cautela scientifica nonostante l’entusiasmo dell’industria. «L’intestino ospita un universo di DNA differente dal nostro (batteri, virus, funghi), che interagisce costantemente con le nostre cellule». Per quanto sia ormai noto che la disbiosi rappresenti un hallmark of ageing e un fattore predisponente all’insorgenza di patologie, Novelli sottolinea come siamo ancora oggi lontani dall’avere standard universali per definire un microbiota “perfetto”.
«Il microbiota è dinamico, cambia continuamente in base all’interazione con l’ambiente», spiega Novelli. «La sua composizione è influenzata da ogni nostra azione quotidiana: vivere con un cane o cambiare partner modifica i nostri microbi intestinali attraverso il contatto fisico e lo scambio di microrganismi. Persino un bacio o un viaggio di poche settimane in un altro continente, come l’India, alterano profondamente questo ecosistema. «Più si è variabili, più si va avanti; meno variabili si è, più la specie sarà portata ad estinguersi», ricorda Novelli, sottolineando che la salute risiede proprio nella diversità e nella capacità di adattamento del nostro patrimonio microbico. «Tutto ciò che ingeriamo – dalle verdure alla carne, dal latte ai pollini – apporta DNA estraneo di specie diverse che finisce nel nostro intestino. Considerare il microbiota come una fotografia statica è un errore clinico: è invece un processo in evoluzione dinamica che richiede un approccio personalizzato, lontano da soluzioni standardizzate o integratori “miracolosi” venduti come toccasana universali».
Medicina Predittiva vs Marketing: smascherare i “Genoscopi”
Novelli è particolarmente severo verso la commercializzazione selvaggia della genetica “fai-da-te”. Definisce “genoscopi” i test genetici venduti online, equiparandoli a una sorta di oroscopi basati sui geni. Vendere un’analisi del DNA tramite un kit di saliva spedito per posta, senza un colloquio clinico che contempli l’anamnesi, l’età o lo stato di salute attuale, è definita un’operazione scandalosa. «Sapere quanta quota di DNA dell’uomo di Neanderthal abbiamo nel corpo, un dato che oscilla tra l’1,8% e il 2,1% in quasi tutti noi, è una curiosità biologica che non ha alcuna utilità per la prevenzione delle malattie moderne».
La vera medicina predittiva, come quella praticata nel laboratorio di medicina predittiva di Tor Vergata, si basa sull’analisi della familiarità e su una consulenza genetica qualificata. «Spesso invece di fare test a tappeto estremamente costosi, prendo un foglio e una matita e disegno l’albero genealogico del paziente», racconta Novelli. Questo approccio ha permesso all’esperto di diagnosticare a un quarantenne asintomatico una sindrome renale genetica (Alport) semplicemente ricostruendo la storia clinica dei suoi familiari e prescrivendo un mirato esame delle urine. Un altro paradosso dei test “fai-da-te” è il fatto di sconsigliare farmaci già assunti da decenni con successo: «Se prendi la cardio-aspirina da vent’anni senza problemi, che senso ha un referto che dice che hai una sensibilità genetica a quel principio attivo? Il DNA è una “Bibbia” scritta in ogni nostra cellula, capace di generare migliaia di interpretazioni; deve essere letto insieme alla storia clinica e ambientale dell’individuo. La prevenzione seria richiede una consulenza pre-test per stabilire l’utilità dell’esame e una post-test per tradurre i dati in azioni concrete, rifiutando la logica del kit preconfezionato».
I 12 segnali dell’invecchiamento
La letteratura scientifica internazionale ha codificato 12 “hallmarks of ageing”, segnali biologici che definiscono il processo di invecchiamento cellulare e sistemico. Questi includono: instabilità genomica (danni al DNA), logoramento dei telomeri, alterazioni epigenetiche (modifiche dei “tag” chimici), perdita di proteostasi (errori nel ripiegamento delle proteine), instabilità dei nutrienti, disfunzione mitocondriale (calo energetico), senescenza cellulare (cellule “zombie”), esaurimento delle staminali, alterata comunicazione intercellulare, macroautofagia compromessa (mancata pulizia cellulare), disbiosi del microbiota e infiammazione cronica.
Tuttavia, il Professor Novelli invita a un approccio estremamente critico verso questa lista se utilizzata come strumento diagnostico universale. «Ognuno di noi è diverso e non siamo fatti con lo stampino», avverte. Sebbene l’infiammazione cronica di basso grado e la familiarità siano denominatori comuni che richiedono attenzione costante in ogni strategia di longevità, molti altri segnali variano drasticamente da persona a persona. L’instabilità del DNA, ad esempio, è un “hallmark” fondamentale, ma si manifesta in modo patologico soprattutto in sindromi rare. Lo stesso microbiota è un pilastro della salute, ma la sua estrema dinamicità rende impossibile definire oggi uno standard fisso di “normalità” valido per tutti». In sintesi, i 12 segnali sono bussole essenziali per i ricercatori per indirizzare la scoperta di nuovi farmaci (come i senolitici), ma nella pratica clinica quotidiana devono essere sempre contestualizzati. «La prevenzione non si fa applicando una formula fissa a tutti i pazienti, ma comprendendo quali di questi segnali siano realmente determinanti per la specifica storia biologica dell’individuo che abbiamo di fronte».
