La pandemia di COVID-19, in particolare durante le prime due ondate, caratterizzate da varianti più virulente, ha prodotto un numero molto elevato di ricoveri e decessi (1, 2). Ciò si è verificato principalmente in soggetti anziani, fragili e con multiple comorbilità. Tra questi ultimi, è stato subito notato che l’obesità e, in particolare, il diabete mellito di tipo 2 hanno svolto un ruolo significativo nel peggioramento della progressione della malattia, portando a esiti più gravi (3, 4). D’altra parte, è stato anche notato che il COVID-19 stesso potrebbe, a sua volta, portare all’insorgenza sia del diabete di tipo 1 che, in particolare, di tipo 2 (5, 6). Dati emergenti indicano che i pazienti guariti dalla fase acuta del COVID-19 sono anche più suscettibili allo sviluppo di un ampio spettro di sintomi collettivamente definiti “sindrome da COVID lungo”, tra cui sono frequenti il peggioramento di casi pregressi e lo sviluppo di nuovi casi di diabete mellito (7).
Una revisione sistematica e una meta-analisi che includeva 40 milioni di partecipanti ha mostrato che l’incidenza del diabete di nuova insorgenza era di 15,53 (7,91-25,64) per 1000 persone-anno e il rischio relativo di diabete dopo l’infezione da SARS-CoV-2 era elevato (RR=1,62). Il rischio relativo di diabete di tipo 1 era RR=1,48 mentre quello di diabete di tipo 2 era RR=1,70. Inoltre, è stato dimostrato che i pazienti con COVID-19 più grave avevano un rischio maggiore di diabete (RR=1,67) e che il rischio di diabete era maggiore nei primi 3 mesi dopo l’infezione (RR=1,95) (8). La letteratura scientifica dimostra che il SARS-CoV-2 non solo colpisce in modo più grave i pazienti che già soffrono di diabete, ma può anche causare alterazioni metaboliche in persone precedentemente sane. Sono stati identificati diversi meccanismi biologici per spiegare come il COVID-19 possa alterare l’equilibrio del glucosio:
1. Resistenza all’insulina e infiammazione: la tempesta di citochine e l’infiammazione sistemica innescate dal virus portano a una significativa resistenza all’insulina, rendendo difficile per le cellule sensibili utilizzare il glucosio (9-13).
2. Risposta allo stress: l’infezione stimola il rilascio di ormoni dello stress come cortisolo, catecolamine e ormone della crescita (GH), ormoni altamente diabetogeni che aumentano la produzione di glucosio nel fegato (gluconeogenesi) e ne riducono l’utilizzo nei tessuti periferici (12, 13).
3. Danno pancreatico diretto: il virus può infettare direttamente le cellule pancreatiche che producono insulina, poiché queste esprimono il recettore ACE2, utilizzato dal virus per entrare nelle cellule (14).
4. Riprogrammazione metabolica: il SARS-CoV-2 dirotta il metabolismo cellulare verso la glicolisi (un modo rapido per produrre energia utilizzando il glucosio) per promuovere la propria replicazione (15).
Inoltre, le vaccinazioni contro il COVID-19, in particolare i richiami, possono anche causare un aumento dell’insulino-resistenza e alterazioni del metabolismo del glucosio, generalmente transitorie e principalmente in soggetti con predisposizione preesistente o genetica al diabete (16).
Il metodo
Questa revisione si propone di analizzare ed evidenziare il profondo e spesso bidirezionale impatto che l’infezione da SARS-CoV-2 ha sul metabolismo del glucosio, cercando di rivedere e identificare quali potrebbero essere i meccanismi fisiopatologici più accreditati e attuali nel determinare le alterazioni dell’omeostasi del glucosio.
Per la stesura di questo manoscritto, gli autori hanno esaminato e confrontato in modo indipendente i risultati di pubblicazioni scientifiche peer-reviewed su riviste indicizzate, scritte in inglese, selezionate dalle piattaforme di ricerca più note come PubMed, Scopus, Science Direct, Google Scholar e ResearchGate, utilizzando le seguenti parole chiave: SARS-CoV-2, COVID-19, insulino-resistenza, metabolismo del glucosio, obesità, diabete, ospedalizzazione, mortalità.
A. Interazione tra COVID-19, insulino-resistenza e infiammazione (Figura 1).
L’infezione da SARS-CoV-2 può innescare iperglicemia di nuova insorgenza, peggiorare il diabete preesistente e, in alcuni casi, produrre emergenze iperglicemiche. Alcuni studi hanno associato il grado di iperglicemia alla gravità dell’infezione virale, poiché alti livelli di glucosio possono promuovere la replicazione virale con stimolazione della produzione di citochine e disfunzione delle cellule T (17, 18).
L’infezione da SARS-CoV-2 può innescare una risposta immunitaria sistemica caratterizzata da un’elevata produzione di citochine pro-infiammatorie (come IL-6, TNF-α e IL-1) che, in casi estremi, determina quella che viene definita tempesta di citochine (19). Queste citochine attivano vie di segnalazione intracellulare che interferiscono direttamente con i recettori dell’insulina, impedendo alle cellule di rispondere correttamente all’ormone (insulino-resistenza).
Questo porta all’insorgenza di insulino-resistenza acuta, che causa iperglicemia anche in pazienti che non erano precedentemente diabetici (20). L’insulino-resistenza non è solo una conseguenza, ma anche un amplificatore dello stato infiammatorio (11).
Tra le altre cose, il virus può anche infettare direttamente le cellule adipose, riducendo significativamente la produzione di adiponectina, un importante ormone secreto dal tessuto adiposo con molteplici effetti benefici: sensibilizzante all’insulina, antinfiammatorio e anti aterosclerotico, e stimolante l’ossidazione degli acidi grassi (21, 22) (Figura 2).
Gli effetti insulino-sensibilizzanti dell’adiponectina nel fegato e nel muscolo scheletrico sono importanti, poiché riducono la gluconeogenesi e aumentano l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio. Inoltre, riduce l’infiammazione nei macrofagi, nelle cellule endoteliali e nei muscoli riducendo le specie reattive dell’ossigeno (ROS). Questo ormone stimola anche l’ossidazione degli acidi grassi nel fegato e nei muscoli attraverso l’attivazione della protein chinasi attivata da AMP (AMPK) e del recettore alfa attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-α) (23).
B. COVID-19 e risposta allo stress (Figura 3)
B.1. Cortisolo. Durante la fase acuta della malattia, i livelli di cortisolo rappresentano un indicatore chiave della gravità dell’infezione. I pazienti con COVID-19 grave presentano spesso livelli di cortisolo nel sangue significativamente più elevati rispetto a quelli con sintomi lievi. Questo aumento è una risposta naturale all’estremo stress psico-fisico causato dal virus.
Studi hanno dimostrato che concentrazioni di cortisolo molto elevate al momento del ricovero ospedaliero sono associate a un aumento del rischio di morte (24).
L’insufficienza surrenalica nei casi critici gioca un ruolo fondamentale in alcuni pazienti in terapia intensiva. In alcuni casi, le ghiandole surrenali possono “esaurirsi”, portando a livelli di cortisolo insolitamente bassi, il che peggiora la prognosi. L’eccesso di cortisolo (ipercortisolemia) è una causa ben nota di insulino-resistenza e iperglicemia (25). I pazienti con sintomi di infezione più gravi o con maggiore ansia a causa dell’isolamento sperimentano un maggiore stress e rispondono con un’eccessiva secrezione di cortisolo, che può indubbiamente favorire l’insulino-resistenza e l’iperglicemia. Inoltre, l’eccessiva secrezione di cortisolo da parte della ghiandola surrenale, insieme alla localizzazione surrenale del virus, può in definitiva portare a una grave insufficienza surrenale con peggioramento delle condizioni cliniche e della prognosi (26).
B.2. Catecolamine. L’interazione tra COVID-19, stress e catecolamine (come adrenalina e noradrenalina) rappresenta un meccanismo chiave nella gravità della malattia e nelle sue complicanze a lungo termine (27). Le catecolamine (epinefrina, norepinefrina e dopamina) sono ormoni e neurotrasmettitori che fungono da mediatori primari della risposta biologica allo stress. Quando il cervello percepisce un fattore di stress, come la percezione e/o lo sviluppo di una malattia altamente letale come il COVID-19, il sistema nervoso simpatico e la midollare del surrene secernono catecolamine nel flusso sanguigno e nel sistema nervoso centrale per indurre cambiamenti fisiologici immediati in risposta allo stress (28, 29).
Oltre ai loro noti effetti sul sistema cardiovascolare e respiratorio e sulla funzione cognitiva, le catecolamine influenzano il metabolismo, in particolare stimolando la decomposizione del glicogeno in glucosio e la mobilitazione dei grassi per fornire energia rapida. Tuttavia, in presenza di insulino-resistenza associata a malattie virali, il glucosio prodotto non viene adeguatamente utilizzato dagli organi insulino-sensibili e pertanto rimane in circolo, causando un aumento dei livelli di glicemia(30, 31). Pertanto, l’aumento della secrezione di catecolamine derivante dallo stress in associazione alla presenza di insulino-resistenza, entrambi causati dal COVID-19, diventa certamente una condizione diabetogena.
B.3. Ormone della crescita
Lo stress ha una relazione complessa e duplice con l’ormone della crescita (GH), a seconda sia del tipo che della durata dello stress. Infatti, mentre lo stress fisico ed emotivo acuto può stimolare un aumento immediato della secrezione di GH per mobilitare energia, lo stress cronico e di lunga durata spesso sopprime l’asse GH/IGF-1 attraverso alti livelli di cortisolo. Lo stress cronico produce un aumento del neuropeptide Y, che può inibire il rilascio dell’ormone di rilascio del GH, riducendo la secrezione complessiva di GH (32).
Pertanto, il COVID-19, a seconda della durata dello stress prodotto dalla malattia, può causare un aumento del GH o una carenza di GH a seconda che si tratti di un episodio acuto di stress o di uno stress prolungato. Tuttavia, poiché lo stress associato alla situazione pandemica è prevalentemente cronico, è più probabile che si verifichi una carenza di GH, in particolare nei gruppi di pazienti predisposti a infezioni più gravi come gli anziani fragili, i diabetici e i pazienti obesi (33). La ricerca suggerisce un possibile legame tra la gravità dell’infezione e la diminuzione dei livelli di GH, in particolare nei pazienti ospedalizzati (33). Pertanto, un’azione diabetogena dell’ormone della crescita (GH) nella maggior parte dei pazienti affetti da COVID-19 è altamente improbabile.
C. Danno pancreatico diretto (Figura 3)
L’infezione da SARS-CoV-2 può colpire direttamente il pancreas, contribuendo potenzialmente allo sviluppo di diabete di nuova insorgenza o al peggioramento di una condizione preesistente (14, 34). L’mRNA del SARS-CoV-2 è stato trovato nelle isole pancreatiche di pazienti deceduti per COVID-19 (35). Evidenza di microtrombidelle venule pancreatiche, fibrosi e infiammazione sono state riscontrate nell’esame autoptico del pancreas di soggetti deceduti per COVID-19 (36). I vaccini contro il COVID-19 sono un’altra possibile causa di danno pancreatico. Tuttavia, sebbene siano stati segnalati rari eventi avversi pancreatici acuti dopo l’iniezione del vaccino, come la pancreatite acuta, non è ancora del tutto chiaro se il danno causi cambiamenti temporanei o permanenti nel pancreas e nel metabolismo del glucosio (37-40).
Sono stati segnalati rari casi di pancreatite autoimmune in associazione temporale con la vaccinazione contro il COVID-19, e il meccanismo proposto per lo sviluppo di questa patologia è quello del mimetismo molecolare, ovvero gli anticorpi generati contro la proteina spike del SARS-CoV-2 possono reagire in modo crociato con le cellule pancreatiche del paziente stesso, generando una risposta immunitaria contro di esse (41, 42). Per quanto riguarda il danno pancreatico diretto durante l’infezione da SARS-CoV-2, il virus può entrare nelle cellule pancreatiche attraverso recettori specifici, causando danni strutturali e funzionali.
L’ingresso del virus nelle cellule avviene attraverso i recettori ACE2 e NRP1. Il recettore ACE2 è espresso sia nelle cellule esocrine che in quelle endocrine (cellule di Langerhans) del pancreas (43-46). Alcuni studi ipotizzano che anche il recettore NRP1 faciliti l’ingresso virale nelle cellule β (47). Il SARS-CoV-2 può infettare e replicarsi nelle cellule β pancreatiche, provocando una riduzione della secrezione di insulina in risposta ai livelli di glucosio. L’infezione può portare direttamente alla morte delle cellule pancreatiche (14). Inoltre, l’ingresso virale nelle cellule riduce l’espressione di ACE2 sulle membrane cellulari attraverso una “down-regulation” del recettore. Quest’ultima porta a uno squilibrio sistemico del RAAS con conseguente eccesso di angiotensina II, che può ulteriormente alterare la secrezione di insulina (48-50).
L’associazione tra infezione da SARS-CoV-2 e pancreatite autoimmune è un argomento di crescente interesse, sebbene i casi riportati in letteratura siano ancora piuttosto limitati (51, 52).
È stato ipotizzato che l’infezione possa innescare una risposta immunitaria anomala in individui predisposti, portando alla produzione di autoanticorpi che attaccano il tessuto pancreatico. Casi di diabete autoimmune di nuova insorgenza o di peggioramento di condizioni preesistenti sono stati documentati in concomitanza con l’infezione, suggerendo un danno funzionale significativo all’organo.
D. Riprogrammazione metabolica (Figura 3)
L’infezione da SARS-CoV-2 induce una significativa riprogrammazione metabolica nelle cellule ospiti per aumentare la replicazione virale e alimentare la risposta infiammatoria. Dirottando le vie metaboliche cellulari, il virus sposta la produzione di energia cellulare dell’ospite da processi efficienti basati sull’ossigeno a metodi rapidi, ma meno efficienti, che servono a costruire i “mattoni” essenziali per la replicazione virale (53). Il virus può manipolare le cellule pancreatiche e alterare i processi di glicazione, creando un ambiente favorevole alla sua diffusione (54, 55). Questa interferenza è collegata all’insorgenza del diabete o al peggioramento di condizioni preesistenti. In condizioni di normale ossigenazione, il glucosio viene convertito in piruvato, producendo grandi quantità di energia. Tuttavia, in condizioni di ipossia, il piruvato viene convertito direttamente in lattato e il fattore inducibile da ipossia-1 sposta il metabolismo verso la glicolisi anaerobica (56).
Le malattie metaboliche preesistenti come l’obesità e il diabete causano una disfunzione immunitaria che aumenta significativamente la gravità dell’infezione (59).
Discussione
Obesità, insulino-resistenza e diabete di tipo 2 formano un circolo vizioso che compromette significativamente la capacità dell’organismo di combattere le infezioni. Questa interazione, spesso definita meta-infiammazione (infiammazione metabolica), altera sia le risposte immunitarie innate che quelle adattative (60, 61). L’eccesso di tessuto adiposo non è solo un deposito di grasso, ma un organo endocrino attivo che, nell’obesità, diventa disfunzionale. Le cellule adipose rilasciano citochine pro-infiammatorie e acidi grassi liberi che attivano i macrofagi, portando a uno stato di infiammazione di basso grado. Questo stato infiammatorio blocca i segnali dell’insulina, impedendo alle cellule (soprattutto nel fegato e nei muscoli) di assorbire correttamente il glucosio (62). Quando il pancreas non è più in grado di produrre abbastanza insulina per compensare questa resistenza, i livelli di zucchero nel sangue aumentano costantemente, portando al diabete di tipo 2 (63, 64).
Il legame tra questi disturbi metabolici e l’aumentata vulnerabilità ai germi (batteri, virus e funghi) è dovuto a diversi meccanismi biologici. L’iperglicemia (alto livello di zucchero nel sangue) e l’insulino-resistenza compromettono la funzione dei globuli bianchi, in particolare la capacità dei macrofagi e dei neutrofili di migrare nel sito dell’infezione e distruggere i patogeni (65, 66). L’infiammazione cronica preesistente “esaurisce” il sistema immunitario, rendendolo meno efficace nel rispondere a nuove minacce o, al contrario, innescando reazioni eccessive e dannose (come la “tempesta di citochine” osservata nel COVID-19) (67). L’insulino-resistenza e l’obesità, in particolare l’obesità viscerale, sono strettamente correlate, sebbene non sia ancora del tutto chiaro cosa tra obesità e insulino-resistenza compaia prima (68).
Purtroppo, entrambe sono in aumento nei paesi sviluppati e in via di sviluppo. Nel 2022, il 43% degli uomini e il 44% delle donne di età pari o superiore a 18 anni erano in sovrappeso e circa il 16% erano francamente obesi. Purtroppo, l’obesità è in aumento, anche nell’infanzia (69). Anche la prevalenza dell’insulino-resistenza è in costante aumento e negli Stati Uniti si attesta intorno al 40%, a seconda delle regioni esaminate (70). Il diabete di tipo 2 è lo stadio finale dell’insulino-resistenza e, infatti, si verifica quando le cellule di Langerhans del pancreas non sono più in grado di secernere quantità sufficienti di insulina per superare l’insulino-resistenza e mantenere i livelli di glucosio nel sangue entro un intervallo normale. L’insulino-resistenza precede lo sviluppo del diabete di molti anni, anche fino a 15, portando contemporaneamente a un aumento cronico dei livelli di insulina circolante (63, 69). Questi livelli di insulina cronicamente elevati sono la causa di molti problemi cardiovascolari e di altre patologie (71). Tra le altre cose, l’iperinsulinemia e l’infiammazione condividono una stretta relazione bidirezionale autoalimentante che produce disfunzione metabolica.
Livelli di insulina cronicamente elevati associati all’insulino-resistenza innescano l’infiammazione aumentando le cellule immunitarie pro-infiammatorie (macrofagi) e lo stress ossidativo. L’infiammazione, a sua volta, porta a una marcata riduzione della sensibilità all’insulina negli organi e tessuti sensibili, aumentando il fabbisogno di insulina (72). L’iperinsulinemia associata all’insulino-resistenza, con la sua infiammazione cronica di basso grado, è un fattore di rischio significativo che, quando si sviluppa il COVID-19, crea un circolo viziosoil quale peggiora l’insulino-resistenza e progredisce verso un peggioramento della malattia, con conseguente maggiore probabilità di morte. L’infezione da SARS-CoV-2 può anche causare insulino-resistenza di nuova insorgenza, iperglicemia e persino diabete di nuova insorgenza, anche in individui senza precedenti anomalie metaboliche (73). L’infiammazione che si sviluppa in seguito all’infezione da SARS-CoV-2 porta a un massiccio rilascio di mediatori infiammatori (tra cui IL-6 e TNF-α) e l’infiammazione cronica preesistente dovuta all’iperinsulinemia rende i pazienti più suscettibili allo sviluppo di una tempesta di citochine.
Pertanto, l’insulino-resistenza preesistente, che crea uno stato di infiammazione cronica di basso grado, è un fattore di rischio prognostico negativo significativo per il COVID-19 grave. L’infezione da SARS-CoV-2 peggiora l’insulino-resistenza attraverso il danno diretto alle cellule β pancreatiche, i cambiamenti ormonali indotti dallo stress (ad esempio aumento della secrezione di cortisolo e catecolamine) e una risposta eccessiva dell’organismo (74, 75). Per questi motivi, si è ipotizzato che la metformina, un farmaco antidiabetico insulino-sensibilizzante, potesse essere utile nel trattamento del COVID-19, in particolare nei soggetti obesi con insulino-resistenza. Sfortunatamente, tuttavia, una recente revisione sistematica e meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati ha concluso che le attuali evidenze scientifiche suggeriscono che non vi sia alcun effetto significativo del trattamento con metformina sugli esiti clinici acuti nei pazienti con COVID-19 non grave, mentre la metformina potrebbe ridurre l’incidenza del COVID lungo se utilizzata per trattare questo tipo di paziente (76, 77).
In conclusione, questa revisione esamina i meccanismi più certi che determinano il circolo vizioso che si instaura tra l’infezione da SARS-CoV-2 e l’alterazione del metabolismo del glucosio e, viceversa, ovvero i meccanismi che nei pazienti obesi o diabetici possono determinare un peggioramento della malattia con esiti peggiori. L’insulino-resistenza associata all’obesità e al diabete è un fattore di rischio che predispone al peggioramento del COVID-19. Ciò è dovuto principalmente alla presenza di un’infiammazione cronica di basso grado, che si aggrava e si esacerba fino a produrre una tempesta di citochine durante l’infezione. L’infezione da SARS-CoV-2, d’altra parte, può di per sé portare allo sviluppo di insulino-resistenza e diabete anche in individui senza disturbi metabolici predisponenti.
Bibliografia
1. Alessandria M, Malatesta G, Di Palmo G, Cosentino M, Donzelli A. All-cause mortality according to COVID-19 vaccination status: An analysis of the UK office for National statistics public data. F1000Res. 2025 Feb 20;13:886. doi: 10.12688/f1000research.154058.2. PMID: 40028449; PMCID: PMC11868741.
2. Oliva C, Di Maddaloni F, Marcellusi A, Favato G. Cross-regional variations of Covid-19 mortality in Italy: an ecological study. J Public Health (Oxf). 2021 Jun 7;43(2):261-269. doi: 10.1093/pubmed/fdaa248. PMID: 33458758; PMCID: PMC7928707.
3. Zhou Y, Chi J, Lv W, Wang Y. Obesity and diabetes as high-risk factors for severe coronavirus disease 2019 (Covid-19). Diabetes Metab Res Rev. 2021 Feb;37(2):e3377. doi: 10.1002/dmrr.3377. Epub 2020 Jul 20. PMID: 32588943; PMCID: PMC7361201.
4. Holt RIG, Cockram CS, Ma RCW, Luk AOY. Diabetes and infection: review of the epidemiology, mechanisms and principles of treatment. Diabetologia. 2024 Jul;67(7):1168-1180. doi: 10.1007/s00125-024-06102-x. Epub 2024 Feb 20. PMID: 38374451; PMCID: PMC11153295.
5. Lima-Martínez MM, Carrera Boada C, Madera-Silva MD, Marín W, Contreras M. COVID-19 and diabetes: A bidirectional relationship. Clin Investig Arterioscler. 2021 May-Jun;33(3):151-157. English, Spanish. doi: 10.1016/j.arteri.2020.10.001. Epub 2020 Oct 28. PMID: 33303218; PMCID: PMC7598432.
6. Kim SH, Arora I, Hsia DS, Knowler WC, LeBlanc E, Mylonakis E, Pratley R, Pittas AG. New-Onset Diabetes After COVID-19. J Clin Endocrinol Metab. 2023 Oct18;108(11):e1164-e1174. doi: 10.1210/clinem/dgad284. PMID: 37207448; PMCID: PMC11009784.
7. Bellia C, Andreadi A, D’Ippolito I, Scola L, Barraco S, Meloni M, Lauro D, Bellia A. Prevalence and risk of new-onset diabetes mellitus after COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Sep 4;14:1215879. doi: 10.3389/fendo.2023.1215879. PMID: 37732118; PMCID: PMC10507325.
8. Zhang T, Mei Q, Zhang Z, Walline JH, Liu Y, Zhu H, Zhang S. Risk for newly diagnosed diabetes after COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2022 Nov 15;20(1):444. doi: 10.1186/s12916-022-02656-y. PMID: 36380329; PMCID: PMC9666960.
9. Michalakis K, Ilias I. COVID-19 and hyperglycemia/diabetes. World J Diabetes. 2021 May 15;12(5):642-650. doi: 10.4239/wjd.v12.i5.642. PMID: 33995851; PMCID: PMC8107977.
10. Mehraeen E, Abbaspour F, Banach M, SeyedAlinaghi S, Zarebidoki A, Tamehri Zadeh SS. The prognostic significance of insulin resistance in COVID-19: a review. J Diabetes MetabDisord. 2024 Jan 20;23(1):305-322. doi: 10.1007/s40200-024-01385-8. PMID: 38932824; PMCID: PMC11196450.
11. Fierro P, Martín D, Pariente-Rodrigo E, Pini SF, Basterrechea H, Tobalina M, Petitta B, Bianconi C, Díaz-Salazar S, Bonome M, Ramos-Barrón C, Hernández-Hernández JL. Post-COVID-19 syndrome, inflammation and insulin resistance: a retrospective cohort study. Minerva Endocrinol (Torino). 2025 Jun;50(2):172-181. doi: 10.23736/S2724-6507.23.04108-8. Epub 2024 Apr 24. PMID: 38656093.
12. Ramezani M, Simani L, Karimialavijeh E, Rezaei O, Hajiesmaeili M, Pakdaman H. The Role of Anxiety and Cortisol in Outcomes of Patients With Covid-19. Basic Clin Neurosci. 2020 Mar-Apr;11(2):179-184. doi: 10.32598/bcn.11.covid19.1168.2. Epub 2020 Apr 13. PMID: 32855777; PMCID: PMC7368100.
13. Dammassa V, Voltini M, Colombo CNJ, Siano GM, Lo Coco C, Rizzo V, Corradi F, MojoliF, Tavazzi G. Endogenous Catecholamine Release in COVID-19 Related Acute Respiratory Distress Syndrome: Link between Enhanced Sympathetic Stimulation, Cardiac Dysfunction and Outcome. J Clin Med. 2023 Feb 16;12(4):1557. doi: 10.3390/jcm12041557. PMID: 36836097; PMCID: PMC9965663.
14. Mine K, Nagafuchi S, Mori H, Takahashi H, Anzai K. SARS-CoV-2 Infection and Pancreatic β Cell Failure. Biology (Basel). 2021 Dec 24;11(1):22. doi: 10.3390/biology11010022. PMID: 35053020; PMCID: PMC8772979.
15. Shen T, Wang T. Metabolic Reprogramming in COVID-19. Int J Mol Sci. 2021 Oct 25;22(21):11475. doi: 10.3390/ijms222111475. PMID: 34768906; PMCID: PMC8584248
16. Zhai L, Zhuang M, Wong HK, Lin C, Ying H, Zhang J, Bao G, Zhang Y, Xu S, Luo J, Yuan S, Wong HLX, Bian ZX. SARS-CoV-2 Spike Protein as a Target of the COVID-19 Vaccine Disrupts Insulin Signaling in Type 2 Diabetes. MedComm (2020). 2025 Nov 2;6(11):e70469. doi: 10.1002/mco2.70469. PMID: 41190280; PMCID: PMC12580406.
17. Man DE, Andor M, Buda V, Kundnani NR, Duda-Seiman DM, Craciun LM, Neagu MN, Carlogea IS, Dragan SR. Insulin Resistance in Long COVID-19 Syndrome. J Pers Med. 2024 Aug 28;14(9):911. doi: 10.3390/jpm14090911. PMID: 39338165; PMCID: PMC11433386.
18. Ramchandani B.P., Azmath M.F., Bendaram S.R., Mirza F.S. A Sweet Paradox: Severe Insulin Resistance and Hyperglycemia in Asymptomatic COVID-19 Infection. Cureus. 2023;15:e40477. doi: 10.7759/cureus.40477.
19. Zhao X, Jiang L, Sun W, Tang S, Kang X, Gao Q, Li Z, An X, Lian F. Understanding the interplay between COVID-19 and diabetes: insights for the post-pandemic era. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 May 21;16:1599969. doi: 10.3389/fendo.2025.1599969. PMID: 40469441; PMCID: PMC12133490.
20. Reiterer M, Rajan M, Gómez-Banoy N, Lau JD, Gomez-Escobar LG, Ma L, et al. Hyperglycemia in acute COVID-19 is characterized by insulin resistance and adipose tissue infectivity by SARS-CoV-2. Cell Metab. 2021 Nov 2;33(11):2174-2188.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2021.09.009. Epub 2021 Sep 16. Erratum in: Cell Metab. 2021 Dec 7;33(12):2484. doi: 10.1016/j.cmet.2021.10.014. PMID: 34599884; PMCID: PMC8443335.).
21. Martínez-Colón GJ, Ratnasiri K, Chen H, Jiang S, Zanley E, Rustagi A, Verma R, Chen H, Andrews JR, Mertz KD, Tzankov A, Azagury D, Boyd J, Nolan GP, Schürch CM, Matter MS, Blish CA, McLaughlin TL. SARS-CoV-2 infection drives an inflammatory response in human adipose tissue through infection of adipocytes and macrophages. Sci Transl Med. 2022 Dec 7;14(674):eabm9151. doi: 10.1126/scitranslmed.abm9151. Epub 2022 Dec 7. PMID: 36137009; PMCID: PMC9529056.
22. Flikweert AW, Kobold ACM, van der Sar-van der Brugge S, Heeringa P, Rodenhuis-Zybert IA, Bijzet J, Tami A, van der Gun BTF, Wold KI, Huckriede A, Franke H, Emmen JMA, Emous M, Grootenboers MJJH, van Meurs M, van der Voort PHJ, Moser J. Circulating adipokine levels and COVID-19 severity in hospitalized patients. Int J Obes (Lond). 2023 Feb;47(2):126-137. doi: 10.1038/s41366-022-01246-5. Epub 2022 Dec 12. PMID: 36509969; PMCID: PMC9742670.
23. Yanai H, Yoshida H. Beneficial Effects of Adiponectin on Glucose and Lipid Metabolism and Atherosclerotic Progression: Mechanisms and Perspectives. Int J Mol Sci. 2019 Mar 8;20(5):1190. doi: 10.3390/ijms20051190. PMID: 30857216; PMCID: PMC6429491.
24. Tan T, Khoo B, Mills EG, Phylactou M, Patel B, Eng PC, Thurston L, Muzi B, Meeran K, Prevost AT, Comninos AN, Abbara A, Dhillo WS. Association between high serum total cortisol concentrations and mortality from COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Aug;8(8):659-660. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30216-3. Epub 2020 Jun 18. PMID: 32563278; PMCID: PMC7302794.
25. Joseph JJ, Golden SH. Cortisol dysregulation: the bidirectional link between stress, depression, and type 2 diabetes mellitus. Ann N Y Acad Sci. 2017 Mar;1391(1):20-34. doi: 10.1111/nyas.13217. Epub 2016 Oct 17. PMID: 27750377; PMCID: PMC5334212.
26. Durcan E, Hacioglu A, Karaca Z, Unluhizarci K, Gonen MS, Kelestimur F. Hypothalamic-Pituitary Axis Function and Adrenal Insufficiency in COVID-19 Patients. Neuroimmunomodulation. 2023;30(1):215-225. doi: 10.1159/000534025. Epub 2023 Sep 13. PMID: 37703857; PMCID: PMC10614450.
27. Hyoju SK. Modification of Sympathetic and Hypothalamic Responses to Prevent Complications of COVID-19: “Dam and Wall Concept”. Stresses. 2023; 3(1):153-166. https://doi.org/10.3390/stresses3010012
28. Goldstein DS. Catecholamines and stress. Endocr Regul. 2003 Jun;37(2):69-80. PMID: 12932192.
29. Sabban, E.L. (2009). Catecholamines and Stress. In Stress – From Molecules to Behavior (eds H. Soreq, A. Friedman and D. Kaufer). https://doi.org/10.1002/9783527628346.ch2
30. Porte D Jr. A receptor mechanism for the inhibition of insulin release by epinephrine in man. J Clin Invest. 1967 Jan;46(1):86-94. doi: 10.1172/JCI105514. PMID: 6018752; PMCID: PMC297023.
31. Barth E, Albuszies G, Baumgart K, Matejovic M, Wachter U, Vogt J, Radermacher P, Calzia E. Glucose metabolism and catecholamines. Crit Care Med. 2007 Sep;35(9 Suppl):S508-18. doi: 10.1097/01.CCM.0000278047.06965.20. PMID: 17713401.
32. Jezova D, Radikova Z, Vigas M. Growth hormone response to different consecutive stress stimuli in healthy men: is there any difference? Stress. 2007 Jun;10(2):205-11. doi: 10.1080/10253890701292168. PMID: 17514589.
33. Baykan EK, Baykan AR, Utlu M, Deve E, Yildiz F, Birdal C, Ozdemir Y, Aslan MH, Altinkaynak K. Growth hormone level in COVID-19 patients. North Clin Istanb. 2022 Oct 26;9(5):470-475. doi: 10.14744/nci.2021.90094. PMID: 36447588; PMCID: PMC9677050.
34. Deng W, Bao L, Song Z, Zhang L, Yu P, Xu Y, Wang J, Zhao W, Zhang X, Han Y, Li Y, Liu J, Lv Q, Liang X, Li F, Qi F, Deng R, Wang S, Xiong Y, Xiao R, Wang H, Qin C. Infection with SARS-CoV-2 can cause pancreatic impairment. Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 12;9(1):98. doi: 10.1038/s41392-024-01796-2. PMID: 38609366; PMCID: PMC11014980.
35. Steenblock C, Richter S, Berger I, Barovic M, Schmid J, Schubert U, Jarzebska N, von Mässenhausen A, Linkermann A, Schürmann A, Pablik J, Dienemann T, Evert K, Rodionov RN, Semenova NY, Zinserling VA, Gainetdinov RR, Baretton G, Lindemann D, SolimenaM, Ludwig B, Bornstein SR. Viral infiltration of pancreatic islets in patients with COVID-19. Nat Commun. 2021 Jun 10;12(1):3534. doi: 10.1038/s41467-021-23886-3. PMID: 34112801; PMCID: PMC8192507.
36. Qadir MMF, Bhondeley M, Beatty W, Gaupp DD, Doyle-Meyers LA, Fischer T, Bandyopadhyay I, Blair RV, Bohm R, Rappaport J, Lazartigues E, Heide RSV, Kolls JK, Qin X, Mauvais-Jarvis F. SARS-CoV-2 infection of the pancreas promotes thrombofibrosisand is associated with new-onset diabetes. JCI Insight. 2021 Aug 23;6(16):e151551. doi: 10.1172/jci.insight.151551. PMID: 34241597; PMCID: PMC8410013.
37. Cieślewicz A, Dudek M, Krela-Kaźmierczak I, Jabłecka A, Lesiak M, Korzeniowska K. Pancreatic Injury after COVID-19 Vaccine-A Case Report. Vaccines (Basel). 2021 Jun 1;9(6):576. doi: 10.3390/vaccines9060576. PMID: 34205898; PMCID: PMC8228266.
38. Ozaka S, Kodera T, Ariki S, Kobayashi T, Murakami K. Acute pancreatitis soon after COVID-19 vaccination: A case report. Medicine (Baltimore). 2022 Jan 14;101(2):e28471. doi: 10.1097/MD.0000000000028471. PMID: 35029194; PMCID: PMC8757977.
39. Parkash O, Sharko A, Farooqi A, Ying GW, Sura P. Acute Pancreatitis: A Possible Side Effect of COVID-19 Vaccine. Cureus. 2021 Apr 28;13(4):e14741. doi: 10.7759/cureus.14741. PMID: 34084669; PMCID: PMC8163516.
40. N AM, Saleh AM, Khalid A, Alshaya AK, Alanazi SMM. Systemic lupus erythematosus with acute pancreatitis and vasculitic rash following COVID-19 vaccine: a case report and literature review. Clin Rheumatol. 2022 May;41(5):1577-1582. doi: 10.1007/s10067-022-06097-z. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35175446; PMCID: PMC8852987.
41. Becker EC, Siddique O, Kapur D, Patel K, Mehendiratta V. Type 1 Autoimmune Pancreatitis Unmasked by COVID-19 Vaccine. ACG Case Rep J. 2023 Jan 25;10(1):e00950. doi: 10.14309/crj.0000000000000950. PMID: 36713283; PMCID: PMC9876015.
42. Chahed F, Ben Fadhel N, Maamri K, Abdelali M, Ben Romdhane H, Chadli Z, Ben Fredj N, Zrig A, Aouam K, Chaabane A. An unusual occurrence of autoimmune pancreatitis after gam-Covid-Vac (Sputnik V): A case report and literature review. Br J Clin Pharmacol. 2023 Sep;89(9):2915-2919. doi: 10.1111/bcp.15817. Epub 2023 Jul 1. PMID: 37311707.
43. Khreefa Z, Barbier MT, Koksal AR, Love G, Del Valle L. Pathogenesis and Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection in the Intestine, Liver, and Pancreas. Cells. 2023 Jan 9;12(2):262. doi: 10.3390/cells12020262. PMID: 36672197; PMCID: PMC9856332.
44. Taneera J, El-Huneidi W, Hamad M, Mohammed AK, Elaraby E, Hachim MY. Expression Profile of SARS-CoV-2 Host Receptors in Human Pancreatic Islets Revealed Upregulation of ACE2 in Diabetic Donors. Biology (Basel). 2020 Aug 7;9(8):215. doi: 10.3390/biology9080215. PMID: 32784802; PMCID: PMC7465557.
45. Steenblock C, Toepfner N, Beuschlein F, Perakakis N, Mohan Anjana R, Mohan V, Mahapatra NR, Bornstein SR. SARS-CoV-2 infection and its effects on the endocrine system. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2023 Jul;37(4):101761. doi: 10.1016/j.beem.2023.101761. Epub 2023 Mar 5. PMID: 36907787; PMCID: PMC9985546.
46. Hollstein T, Schulte DM, Schulz J, Glück A, Ziegler AG, Bonifacio E, Wendorff M, Franke A, Schreiber S, Bornstein SR, Laudes M. Autoantibody-negative insulin-dependent diabetes mellitus after SARS-CoV-2 infection: a case report. Nat Metab. 2020 Oct;2(10):1021-1024. doi: 10.1038/s42255-020-00281-8. Epub 2020 Sep 2. PMID: 32879473.
47. Szlachcic WJ, Dabrowska A, Milewska A, Ziojla N, Blaszczyk K, Barreto-Duran E, Sanak M, Surmiak M, Owczarek K, Grzanka D, Durzynska J, Pyrc K, Borowiak M. SARS-CoV-2 infects an in vitro model of the human developing pancreas through endocytosis. iScience. 2022 Jul 15;25(7):104594. doi: 10.1016/j.isci.2022.104594. Epub 2022 Jun 16. PMID: 35756892; PMCID: PMC9212970.
48. Alves AM, Yvamoto EY, Marzinotto MAN, Teixeira ACS, Carrilho FJ. SARS-CoV-2 leading to acute pancreatitis: an unusual presentation. Braz J Infect Dis. 2020 Nov-Dec;24(6):561-564. doi: 10.1016/j.bjid.2020.08.011. Epub 2020 Sep 15. PMID: 32961108; PMCID: PMC7492046.
49. Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, Nguyen Q, Zhong JC, Turner AJ, Raizada MK, Grant MB, Oudit GY. Angiotensin-Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System: Celebrating the 20th Anniversary of the Discovery of ACE2. Circ Res. 2020 May 8;126(10):1456-1474. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317015. Epub 2020 Apr 8. PMID: 32264791; PMCID: PMC7188049.
50. Muniyappa R, Yavuz S. Metabolic actions of angiotensin II and insulin: a microvascular endothelial balancing act. Mol Cell Endocrinol. 2013 Sep 25;378(1-2):59-69. doi: 10.1016/j.mce.2012.05.017. Epub 2012 Jun 7. PMID: 22684034; PMCID: PMC3478427.
51. Liaquat H, Shupp B, Kapoor S, Matin A. High-Dose Prednisone for Treatment of Autoimmune Pancreatitis in a Patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) due to Infection with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Am J Case Rep. 2020 Jul 21;21:e926475. doi: 10.12659/AJCR.926475. PMID: 32692733; PMCID: PMC7394554.
52. Chang R, Yen-Ting Chen T, Wang SI, Hung YM, Chen HY, Wei CJ. Risk of autoimmune diseases in patients with COVID-19: A retrospective cohort study. EClinicalMedicine. 2023 Feb;56:101783. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101783. Epub 2023 Jan 10. PMID: 36643619; PMCID: PMC9830133.
53. Camps J, Iftimie S, Jiménez-Franco A, Castro A, Joven J. Metabolic Reprogramming in Respiratory Viral Infections: A Focus on SARS-CoV-2, Influenza, and Respiratory Syncytial Virus. Biomolecules. 2025; 15(7):1027. https://doi.org/10.3390/biom15071027.
54. Moolamalla STR, Balasubramanian R, Chauhan R, Priyakumar UD, Vinod PK. Host metabolic reprogramming in response to SARS-CoV-2 infection: A systems biology approach. Microb Pathog. 2021 Sep;158:105114. doi: 10.1016/j.micpath.2021.105114. Epub2021 Jul 30. PMID: 34333072; PMCID: PMC8321700.
55. Martínez-Gómez LE, Ibarra-González I, Fernández-Lainez C, Tusie T, Moreno-Macías H, Martinez-Armenta C, et al. Suarez Mex-Gen-COVID Initiative Group. Metabolic Reprogramming in SARS-CoV-2 Infection Impacts the Outcome of COVID-19 Patients. Front Immunol. 2022 Jul 11;13:936106. doi: 10.3389/fimmu.2022.936106. PMID: 36341434; PMCID: PMC9634751.
56. Shen T, Wang T. Metabolic Reprogramming in COVID-19. Int J Mol Sci. 2021 Oct 25;22(21):11475. doi: 10.3390/ijms222111475. PMID: 34768906; PMCID: PMC8584248.
57. Allen CNS, Santerre M, Arjona SP, Ghaleb LJ, Herzi M, Llewellyn MD, Shcherbik N, Sawaya BE. SARS-CoV-2 Causes Lung Inflammation through Metabolic Reprogramming and RAGE. Viruses. 2022 May 6;14(5):983. doi: 10.3390/v14050983. PMID: 35632725; PMCID: PMC9143006.
58. Rudiansyah M, Jasim SA, Mohammad Pour ZG, Athar SS, Jeda AS, Doewes RI, Jalil AT, Bokov DO, Mustafa YF, Noroozbeygi M, Karampoor S, Mirzaei R. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) update: From metabolic reprogramming to immunometabolism. J Med Virol. 2022 Oct;94(10):4611-4627. doi: 10.1002/jmv.27929. Epub 2022 Jun 20. PMID: 35689351; PMCID: PMC9350347.
59. Holly JMP, Biernacka K, Maskell N, Perks CM. Obesity, Diabetes and COVID-19: An Infectious Disease Spreading From the East Collides With the Consequences of an Unhealthy Western Lifestyle. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Sep 17;11:582870. doi: 10.3389/fendo.2020.582870. PMID: 33042029; PMCID: PMC7527410.
60. Wondmkun YT. Obesity, Insulin Resistance, and Type 2 Diabetes: Associations and Therapeutic Implications. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020 Oct 9;13:3611-3616. doi: 10.2147/DMSO.S275898. PMID: 33116712; PMCID: PMC7553667.
61. Chauhan P, Saha B. Metabolic regulation of infection and inflammation. Cytokine. 2018 Dec;112:1-11. doi: 10.1016/j.cyto.2018.11.016. Epub 2018 Nov 22. PMID: 30472107.
62. Obesity and infectious diseases: pathophysiology and epidemiology of a double pandemic condition.
63. Wondmkun YT. Obesity, Insulin Resistance, and Type 2 Diabetes: Associations and Therapeutic Implications. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020 Oct 9;13:3611-3616. doi: 10.2147/DMSO.S275898. PMID: 33116712; PMCID: PMC7553667.
64. Lebovitz HE. Insulin resistance: definition and consequences. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109 Suppl 2:S135-48. doi: 10.1055/s-2001-18576. PMID: 11460565.
65. Deng HP, Chai JK. The effects and mechanisms of insulin on systemic inflammatory response and immune cells in severe trauma, burn injury, and sepsis. Int Immunopharmacol. 2009 Oct;9(11):1251-9. doi: 10.1016/j.intimp.2009.07.009. Epub 2009 Jul 30. PMID: 19647101.
66. Weinberg Sibony R, Segev O, Dor S, Raz I. Overview of oxidative stress and inflammation in diabetes. J Diabetes. 2024 Oct;16(10):e70014. doi: 10.1111/1753-0407.70014. PMID: 39435991; PMCID: PMC11494684.
67. Miossec P. Understanding the cytokine storm during COVID-19: Contribution of preexisting chronic inflammation. Eur J Rheumatol. 2020 Aug;7(Suppl 2):S97-S98. doi: 10.5152/eurjrheum.2020.2062. Epub 2020 May 11. PMID: 32412405; PMCID: PMC7431332.
68. Ros Pérez M, Medina-Gómez G. Obesidad, adipogénesis y resistencia a la insulina [Obesity, adipogenesis and insulin resistance]. Endocrinol Nutr. 2011 Aug-Sep;58(7):360-9. Spanish. doi: 10.1016/j.endonu.2011.05.008. Epub 2011 Jul 22. PMID: 21778123.
69. World Health Organization. Obesity and overweight. 8 December 2025. Obesity and overweight
70. Freeman AM, Acevedo LA, Pennings N. Insulin Resistance. 2023 Aug 17. In: StatPearls[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan–. PMID: 29939616.
71. Fazio S, Pucci G, Tibullo L, Fazio V and Mercurio V (2026) Editorial: Addressing insulin resistance and hyperinsulinemia for cardiovascular disease prevention. Front. Cardiovasc. Med. 13:1802226. doi: 10.3389/fcvm.2026.1802226.
72. Zhang AMY, Wellberg EA, Kopp JL, Johnson JD. Hyperinsulinemia in Obesity, Inflammation, and Cancer. Diabetes Metab J. 2021 May;45(3):285-311. doi: 10.4093/dmj.2020.0250. Epub 2021 Mar 29. Erratum in: Diabetes Metab J. 2021 Jul;45(4):622. doi: 10.4093/dmj.2021.0131. PMID: 33775061; PMCID: PMC8164941.
73. Liu Y, Lou X. The Bidirectional Association Between Metabolic Syndrome and Long-COVID-19. Diabetes Metab Syndr Obes. 2024 Oct 9;17:3697-3710. doi: 10.2147/DMSO.S484733. PMID: 39398386; PMCID: PMC11471063.
74. Bigdelou B, Sepand MR, Najafikhoshnoo S, Negrete JAT, Sharaf M, Ho JQ, Sullivan I, Chauhan P, Etter M, Shekarian T, Liang O, Hutter G, Esfandiarpour R, Zanganeh S. COVID-19 and Preexisting Comorbidities: Risks, Synergies, and Clinical Outcomes. Front Immunol. 2022 May 27;13:890517. doi: 10.3389/fimmu.2022.890517. PMID: 35711466; PMCID: PMC9196863.
75. Gangadharan C, Ahluwalia R, Sigamani A. Diabetes and COVID-19: Role of insulin resistance as a risk factor for COVID-19 severity. World J Diabetes. 2021 Sep 15;12(9):1550-1562. doi: 10.4239/wjd.v12.i9.1550. PMID: 34630907; PMCID: PMC8472493.
76. Chowdhury SR, Islam N, Zhou Q, Hasan MK, Chowdhury MR, Siemieniuk RA, Agarwal A, Brignardello-Petersen R, Agoritsas T, Olav Vandvik P, Zeraatkar D, Guyatt G. Metformin for covid-19: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Med. 2025 May 21;4(1):e001126. doi: 10.1136/bmjmed-2024-001126. PMID: 40433308; PMCID: PMC12107632.
77. EMJ European Medical Journal. Metformin Reduces Long COVID Risk After Acute Infection – EMJ.
6 Feb 2026. https://www.emjreviews.com/microbiology-infectious-disease/news/metformin-reduces-long-covid-risk-after-acute-infection/. Accessed 20 March 2026.
