Una alterazione della proteina E-caderina può fare ‘saltare’ il processo di formazione di giunzioni aderenti fra le cellule, danneggiando l’integrità degli epiteli e aprendo la strada all’innesco di possibili patologie oncologiche. La scoperta, italiana, pubblicata sulla rivista PNAS, è ad opera di Giovanna Grimaldi, ricercatrice dell’Istituto di endocrinologia e oncologia sperimentale “G. Salvatore” del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Ieos), e Daniela Corda, Direttore dipartimento scienze biomediche del Cnr.

Contatto cellula-cellula

Talvolta, la perdita di contatto può avere implicazioni pesanti. È il caso, in ambito biologico, delle cellule: la corretta giunzione cellula-cellula ‘struttura’ la genesi e il mantenimento degli epiteli, necessaria a garantire l’equilibrio nelle funzioni dei tessuti e a promuovere la trasmissione di segnali di crescita cellulare. La formazione di questi contatti può avvenire soltanto se supportata e coadiuvata dal corretto trasporto di alcune componenti strutturali, tra queste le E-caderine, proteine di membrana che mediano l’adesione tra cellule. Basta una minima alterazione, un deficit a carico dei geni responsabili dell’espressione della E-caderina, e il processo salta: la sua mancata produzione, come anche alterati meccanismi di trasporto intracellulare, ne compromettono la corretta collocazione, favorendo la possibile insorgenza di neoplasie di origine epiteliale o l’attivazione del processo di metastatizzazione.

Il meccanismo molecolare di base

In funzione delle rilevanti implicazioni era necessario identificare il ‘gap’ responsabile della mancata attuazione del processo. La risposta sembra essere fornita dallo studio del CNR che evidenzia un nuovo processo molecolare alla base della regolazione del “traffico”, cioè del trasporto della E-caderina dall’interno della cellula verso l’esterno per attivare la formazione di giunzioni aderenti tra le cellule, e il coinvolgimento dell’enzima PARP 12. «I dati mostrano un nuovo meccanismo di modifica e regolazione della Golgina-97, una proteina coinvolta nei processi di trasporto intracellulari, operato da un enzima noto come PARP12, finora mai associato a tale processo. Tramite questa modifica – spiega Giovanna Grimaldi – tecnicamente nota come ADP-ribosilazione, PARP12 controlla le funzioni della Golgina-97, garantendo così il corretto trasporto della E-caderina verso la membrana plasmatica. Quando si alterano le attività di queste componenti, si ha una forte riduzione dell’arrivo dell’E-caderina nella membrana, con conseguente perdita dei contatti cellula-cellula e dell’integrità dell’epitelio. Tutto questo si può tradurre in possibili effetti sulla trasformazione epitelio-mesenchima e sulla sopravvivenza cellulare».

Il valore aggiunto

Le informazioni acquisite, ovvero la modifica della Golgina-97 quale punto di unione fra i segnali che determinano il trasporto alla membrana e la ‘consegna’ della E-caderina, potranno avere in futuro una applicazione clinica: infatti, in un contesto farmacologico, potranno permettere di agire su specifici bersagli molecolari utili a controllare il corretto svolgimento del processo, spesso alterato in malattie oncologiche, compresa la formazione di metastasi.

Fonte:

  • Grimaldi G, Filograna A, Schembri L et al. “PKD-dependent PARP12-catalyzed mono-ADP-ribosylation of Golgin-97 is required for E-cadherin transport from Golgi to plasma membrane”. PNAS January 4, 2022 119 (1) e2026494119; https://doi.org/10.1073/pnas.2026494119