La quercetina è un flavonoide, un pigmento vegetale che si trova comunemente in molti alimenti e piante come frutta, verdura, cipolle, capperi, bacche, semi e cereali, con un profilo aromatico amaro.

È un composto bioattivo e un membro della famiglia dei polifenoli, in particolare dei flavonoidi e, più precisamente, è un flavonolo che rappresenta la parte agliconica (non zuccherina) nella struttura chimica di vari glucosidi. Il nome e la denominazione della quercetina, che è stata utilizzata dal 1857, derivano dal termine latino “quercetum” (bosco di querce) dal genere di querce Quercus, a causa della sua abbondanza negli alberi di querce. Molti studi hanno studiato i potenziali effetti terapeutici della quercetina, tra cui attività antiossidanti, antinfiammatorie e antitumorali. Inoltre, studi sulla popolazione indicano che le persone che consumano alimenti ricchi di quercetina nella loro dieta possono avere un minor rischio di malattie cardiovascolari (CVD) e cancro. 

Studi in vivo e sull’uomo hanno dimostrato che la quercetina può abbassare i livelli di glucosio nel sangue, migliorare la sensibilità all’insulina, alleviare l’infiammazione e inibire le infezioni virali. In questo ultimo caso, la quercetina è stata anche identificata come un potenziale trattamento per COVID-19, con studi che suggeriscono un’attività anti-SARS-CoV-2. Ma andiamo per ordine e vediamone alcune peculiari proprietà.

Meccanismo d’azione

La quercetina ha diverse attività farmacologiche e meccanismi d’azione, tra cui proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, antitumorali, antibatteriche e antivirali, principalmente attribuite alle sue potenti capacità antiossidanti. Queste ultime proprietà derivano dalla sua capacità di eliminare i ROS e inibire l’espressione di citochine pro-infiammatorie, riducendo così l’infiammazione, processo che è in stretto rapporto con lo stress ossidativo.

La quercetina ha significativi effetti antiossidanti grazie alla sua capacità di ridurre lo stress ossidativo e di eliminare i radicali liberi attraverso molteplici meccanismi molecolari. 

Gli effetti specifici sono evidenziati come segue: 

• regola l’equilibrio redox correlato al glutatione ridotto (GSH)
• attiva la via Nrf2-ARE, importante via di segnalazione antiossidante 
• previene la disfunzione mitocondriale, 
• inibisce la modifica ossidativa delle lipoproteine a bassa densità (LDL) eliminando le specie reattive dell’ossigeno (ROS) 

La quercetina stimola l’espressione di importanti enzimi antiossidanti quali la superossido-dismutasi (SOD), la catalasi, la glutatione-perossidasi e la eme-ossigenasi, con effetto diretto sulla sintesi e rilascio di questi sistemi antiossidanti protettivi della cellula; inoltre, inibisce la produzione di radicali liberi dell’azoto e in particolare l’ossido nitrico. 

I meccanismi antitumorali della quercetina sono principalmente attribuiti alla sua capacità di inibire la proliferazione delle cellule tumorali, indurre la morte cellulare programmata (apoptosi) e l’autofagia, e alterare l’espressione genica nelle cellule tumorali. La quercetina è un inibitore specifico della chinone reduttasi 2 (QR2), un enzima che catalizza il metabolismo delle sostanze tossiche, ed è coinvolta nella disintossicazione degli agenti cancerogeni nelle cellule. Per tutte queste proprrietà la quercetina è stata recentemente riconosciuta come un vero e proprio senolitico naturale.

Potenziali applicazioni terapeutiche della quercetina

Malattie cardiovascolari

La quercetina ha molteplici effetti protettivi contro diverse patologie cardiovascolari attraverso vari meccanismi molecolari. Le proprietà antiossidanti e antinfiammatorie della quercetina sono responsabili della maggior parte dei suoi effetti cardioprotettivi. 

Gli effetti specifici sono evidenziati come segue:

• riduce significativamente la pressione arteriosa sistolica: in un interessante lavoro è stato studiato l’effetto della quercetina a dosi di 162 mg/die su pazienti in sovrappeso o obesi con pre-ipertensione e ipertensione di stadio I e gli autori hanno concluso che l’integrazione di quercetina abbassa significativamente la pressione sanguigna nei pazienti ambulatoriali. La quercetina 500 mg/die ha anche ridotto la pressione arteriosa sistolica nelle donne con diabete di tipo 2.
• protegge dall’aterosclerosi interferendo con più percorsi: migliorando la funzione dell’endotelio vascolare e riducendo lo stress ossidativo, ostacola l’ossidazione delle lipoproteine LDL, che costituisce un evento criciale per l’instaurarsi della placca aterosclerotica. 

L’integrazione di quercetina (150 mg/die) ha ridotto, oltre alla pressione arteriosa sistolica, le concentrazioni plasmatiche di LDL ossidate in soggetti in sovrappeso in uno studio in doppio cieco di 5 settimane.

Sindrome metabolica e diabete di tipo 2

La quercetina può mantenere in salute il metabolismo e trattare la sindrome metabolica, tra cui l’obesità, l’insulino-resistenza, l’ipertensione e la dislipidemia. Queste condizioni, sono tutti fattori di rischio per il diabete di tipo 2, le malattie cardiovascolari e l’ictus. 

Gli effetti specifici sono evidenziati come segue:

• migliora la sindrome metabolica regolando la secrezione di insulina, aumentando l’assorbimento del glucosio da parte dei tessuti e migliora la glicolisi attraverso la modulazione degli enzimi chiave del processo
• migliora i livelli di adiponectina, citochina espressa dal tessuto adiposo, regolando così il metabolismo dei lipidi e del glucosio e favorendo un’azione antiinfiammatoria

La quercetina ha effetti antidiabetici attraverso vari meccanismi molecolari, come il miglioramento della sensibilità all’insulina nei tessuti e del metabolismo del glucosio, la promozione della funzione delle cellule β pancreatiche, la già ricordata diminuzione dello stress ossidativo e la regolazione delle principali vie di segnalazione coinvolte nel diabete. Inoltre, la quercetina sinergizza con altri agenti antidiabetici, come la metformina per rafforzarne l’azione anti-iperglicemica.

Cancro

In studi eseguiti su cellule ed ex vivo è stato documentato che la quercetina inibisce la proliferazione di vari tipi di cancro (prostata, polmone, mammella, colon e ovaio). È stato dimostrato che la quercetina ha potenziali effetti antitumorali attraverso vari meccanismi molecolari.    

Gli effetti specifici sono evidenziati come segue:

• colpisce molteplici vie coinvolte nello sviluppo e nella progressione del cancro, come l’induzione dell’apoptosi, l’inibizione dell’angiogenesi e delle vie di segnalazione pro-infiammatorie e pro-tumorali (NF-ĸB e PI3K/Akt)
• inibisce la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali
• migliora l’effetto degli agenti chemioterapici, come la gemcitabina, e la resistenza ai farmaci chemioterapici nel cancro al seno. 

In quest’ultimo caso è stato evidenziato che la quercetina possiede la capacità di legarsi al recettore degli estrogeni (ER), agendo come estrogeno-mimetico competitivo in presenza della isoforma beta del recettore, mentre in presenza dell’isoforma fa i suoi effetti sono antiestrogenici, il che consente una maggiore inibizione della crescita delle cellule ERβ nel trattamento con quercetina. 

Malattie neurodegenerative

La quercetina ha applicazioni terapeutiche anche nei disturbi neurodegenerativi, tra cui il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la malattia di Huntington, grazie ai suoi effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi. In particolare i suoi effetti specifici sono evidenziati come segue:

1. Esercita effetti neuroprotettivi sempre sopprimendo lo stress ossidativo, riducendo l’infiammazione e inibendo la formazione di β-amiloide, responsabile della neurodegenerazione osservata nella malattia di Alzheimer
2. Inibisce l’aggregazione della α-sinucleina, un’importante proteina implicata nella malattia di Parkinson
3. Modula vari bersagli molecolari nelle malattie neurodegenerative, come le sirtuine, le vie di segnalazione della proteina chinasi attivata dai mitogeni (MAPK) e il fattore nucleare kappa B (NF-κB), e influenza il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e la neuroinfiammazione.

Infezioni batteriche e virali

I meccanismi antibatterici della quercetina comportano l’interruzione delle pareti cellulari batteriche, l’alterazione della permeabilità cellulare e l’inibizione della crescita delle cellule batteriche. I suoi effetti antivirali comportano l’inibizione della replicazione del virus durante il suo ciclo di vita e la soppressione della cascata infiammatoria indotta dall’infezione. Tuttavia, il dosaggio e l’efficacia ottimali nelle infezioni virali umane devono ancora essere stabiliti, poiché sono ancora necessari studi clinici che valutino l’uso della quercetina per la prevenzione e il trattamento delle infezioni virali.

Formulazioni, biodisponibilità e dosaggio

Varie preparazioni a base di quercetina, con dosi e formulazioni diverse, sono disponibili in commercio, tra cui capsule, compresse, polveri e liquidi, sia in forma di aglicone puro e come composti glucosidici.

La biodisponibilità orale della quercetina varia a seconda della formulazione e del vettore utilizzato, con una biodisponibilità cinque volte superiore se ingerita come glicosidi a causa della loro maggiore lipofilia; viene anche migliorata quando viene ingerita in combinazione con altri composti, come la bromelina, la vitamina C e i fosfolipidi, che ne facilitano l’assorbimento e l’ingresso nel flusso sanguigno. I fitosomi, costituiti da un complesso di un principio attivo naturale incastonato in un fosfolipide sono utilizzati per migliorare la somministrazione orale di vari composti di origine vegetale, come la quercetina, rendendoli più biodisponibili ed efficaci nelle applicazioni terapeutiche. 

Il dosaggio giornaliero consigliato varia da 100 a 500 mg in base all’impiego specifico.

Effetti avversi  

L’assunzione orale di quercetina ha dimostrato di essere ben tollerata e solo a dosi più elevate (>1000 mg/die) può essere causa di alcuni effetti a livello gastro-intestinale, come blandi disturbi allo stomaco, diarrea, nausea e, in certi casi, vomito.    

La quercetina come potente senolitico naturale

I senolitici sono composti in grado di eliminare selettivamente le cellule senescenti, ovvero vecchie cellule non più performanti e funzionali, che dopo essersi divise troppe volte o in risposta a danni al DNA ed eccessivo stress ossidativo, perdono la capacità di replicarsi e sviluppano una resistenza alla morte cellulare programmata (apoptosi), impedendo la riparazione ed il rinnovamento dei tessuti con conseguente accumulo di danni cellulari che alimentano il processo di invecchiamento.

Differentemente da altri composti senolitici naturali, la quercetina esercita però un’azione duplice e complementare contro le cellule senescenti: oltre a promuoverne l’eliminazione in qualità di senolitico, esercita anche un’azione anti-SASP (acronimo di Senescence-Associated Secretory Phenotype ovvero fenotipo secretorio associato alla senescenza), riducendo i dannosi fattori prodotti dalle cellule senescenti. Questo fenotipo cellulare è caratterizzato da cellule che, al raggiungimento dello stato di senescenza replicativa, secernono un insieme fattori infiammatori quali citochine, chemochine, fattori di crescita ed enzimi proteolitici. Questo profilo secretorio non solo impatta negativamente il microambiente cellulare, ma facilita anche la propagazione dell’infiammazione sistemica e la disfunzione tessutale. Pertanto, targetizzare il SASP presenta una strategia promettente per mitigare gli effetti dell’invecchiamento e delle malattie associate.    

Meccanismi molecolari d’azione anti-tumorale

È stato scoperto che la quercetina riduce l’espressione (downregulation) della proteina p53 mutante a livelli quasi non rilevabili nelle linee cellulari di cancro al seno umano. Il p53 è un fattore proteico che si comporta come un autentico “guardiano dle genoma” e le sue mutazioni sono tra le anomalie genetiche più comuni nei tumori umani. Il checkpoint G1 del ciclo cellulare controllato dal gene p53 è un sito importante per il controllo della proliferazione cellulare: è stato scoperto, ad esempio, che la quercetina arresta le cellule T leucemiche umane nella fase G1 tardiva del ciclo cellulare.  Altro meccanismo anti-tumorale è l’inibizione delle heat shock proteins (proteine da shock termico) in diverse linee cellulari maligne, tra cui il cancro al seno, leucemia e il cancro del colon. Le proteine da shock termico formano un complesso con la proteina p53 mutante sopracitata, che consente alle cellule tumorali di bypassare i normali meccanismi di arresto del ciclo cellulare. Le proteine da shock termico consentono anche una migliore sopravvivenza delle cellule tumorali in presenza di diversi stress corporei e sono associate a una più breve sopravvivenza libera da malattia e alla resistenza ai farmaci chemioterapici nel carcinoma mammario.