Polisaccaridi del Ginseng in associazione all’immunoterapia PD-1. Sembra essere questa una possibile strategia terapeutica per rallentare la progressione di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC, Non-Small Cell Lung Carcinoma). Grazie a una duplice azione: il mendo della risposta all’immunoterapia e la modulazione più favorevole della composizione batterica del microbiota. Le evidenze emergono da studi di laboratorio di ricercatori cinesi, pubblicati sul British Medical Journal. L’efficacia sarebbe dimostrata anche in studi preclinici sull’uomo.
Il tumore del polmone
Ad oggi resta uno dei “big killer”, ad elevata mortalità e morbidità al mondo, da cui l’interesse della scienza a individuare nuove potenziali vie terapeutiche per constatare/controllarne la progressione, comunque soluzioni in grado di migliorare la risposta all’immunoterapia. In questa direzione, da evidenze di studi preclinici e in modelli murini, il microbiota svolge un ruolo chiave agendo contro i pathway di CTLA-4 e PD-1/PD-L1 in tumori NSCLC, pari all’80-85% circa di tutte le neoplasie d’organo.
Ad oggi in questa tipologia di tumori la risposta all’immunoterapia anti PD-1 si stima inferiore al 25%, evidenziando la necessità di soluzioni che ne possano implementare l’efficacia. La combinazione di immunoterapia anti-PD-1 con polisaccaridi del Ginseng (GPs, Ginseng Polysaccharides), in studi di laboratorio su modelli murini con carcinoma polmonare di Lewis, sembra raggiungere il duplice obiettivo: modulare favorevolmente il microbiota, aumentando la risposta terapeutica e di conseguenza la sopravvivenza alla malattia.
Il microbiota e i GPs
Entrambi sarebbero coinvolti nella gestione della malattia oncologica. Infatti, diversi studi clinici e preclinici dimostrerebbero le potenzialità del microbiota nel “modulare” la risposta all’immunoterapia, grazie all’azione di specifici microrganismi, tra questi Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bifidobacterium, Akkermansia muciniphila e Faecalibacterium spp.
Mentre i GPs, molecole immunomodulatrici, sembrerebbero capaci di potenziare l’azione antitumorale dell’immunoterapia anti-PD-1, promuovendo da un lato l’attività delle cellule CD8+ e inibendo dall’altro numero e funzioni delle cellule Treg. Le molecole PD-1 e PD-L1 nei tumori NSCLC sono i principali target terapeutici, anche in caso di malattia metastatica: dunque la ricerca punta a identificare nuovi inibitori del pathway PDE-1/PD-L1 attraverso l’impiego di farmaci o immunoterapici specifici.
Ginseng e GPs
Ginsenosidi, oli essenziali, peptidoglicani, polisaccaridi, composti azotati, acidi grassi e composti fenolici: sono solo alcune delle componenti attive contenute nel ginseng che possono essere sfruttate favorevolmente. Ad esempio studi recenti di laboratorio sui ratti sembrano dimostrare che il Panax ginseng, già impiegato in Asia con finalità terapeutiche e dietetiche, sia in grado di aumentare nel microbiota la presenza di Bifidobacterium, Allobacterium, Lactobacillus, Clostridium e Parasutterella: un pool di batteri “buoni”. Mentre tra le diverse sostanze attive presenti nel gingseng, i GPs svolgerebbero una azione immunomodulante tramite l’attivazione dei macrofagi, delle cellule T e natural killer e di crescita delle due principali specie batteriche che metabolizzano i ginsenosidi: Lactobacillus e Bacteroides spp.,
Lo studio
Al fine di dimostrare l’efficacia dei GPs nell’immunoterapia anti PD-1/PD-L1, i ricercatori hanno condotto un serie di esperimenti su topi, confrontando la risposta di coloro che avevano ricevuto anticorpi monoclonali anti αPD-1 e GPs e quelli di controllo. È stato così possibile osservare nei primi una riduzione della progressione della crescita tumorale e una sopravvivenza sensibilmente più lunga a fronte del rallentamento della crescita e progressione tumorale.
Inoltre, topi sottoposti a terapia combinata mostravano in sangue periferico, milza e tessuto tumorale un rapporto aumentato tra cellule CD4+/CD8+, una maggiore produzione di citochine, IFN-γ, TNF-α e GZMB da parte delle cellule CD8+ e una downregolazione delle cellule T regolatrici FoxP3+. Ovvero l’associazione di immunoterapia e GPs favorirebbe l’attività delle cellule CD8+ sopprimendo quella delle cellule T regolatrici. A livello di microbiota invece si sarebbe osservato un aumentata presenza di Muribaculum e Muribaculaceae e nei linfociti intestinali una modulazione dei geni implicati nella protezione intraepiteliale e del metabolismo e una downregulatrion dei geni per le immunoglobuline. Si tratta di un pool di geni, parte di pathway di degradazione lisosomiale, dei granuli secretori e del metabolismo energetico, in grado di mantenere l’integrità della membrana intestinale.
Infine, grazie alla combinazione terapeutica, si assisterebbe all’attivazione nell’intestino delle cellule T regolatrici RORγt+ in risposta agli stimoli microbici e al bilanciamento tra cellule T regolatrici RORγt+ e Th17, queste ultime con un ruolo chiave nei processi infiammatori. Nei topi trattati si sarebbe osservato un aumento della concentrazione di cellule T regolatrici RORγt+ e una diminuzione delle Th17, indotte dal microbiota attraverso SCFAs (Short Chain Fatty Acids), cioè tramite una serie di metaboliti – acido acetico, propionato, acido butirrico, acido valerico e isovalerico ed esanoico – che forniscono energia e prevengono fenomeni di autofagia.
Studi sull’uomo
Sembra positiva l’efficacia anche sull’uomo, almeno da alcuni dati molto preliminari emersi dall’analisi del microbiota intestinale di 16 pazienti cinesi con NSCLC trattati con immunoterapia anti PD-1. Si questi solo 10 si sono dimostrati responsivi alla terapia, facendo osservare una alfa-diversità maggiore rispetto a pazienti non rispondenti all’immonoterapia anti-PD-1 e una maggiore presenza di alcune specie batteriche, tra cui Bacteroides vulgatus, Parabacteroides distasonis, bacterium LF-3 e Sutterella wadworthensis.
In conclusione
Prime evidenze suggerirebbero che i GPs sono in grado di potenziare l’azione antitumorale dell’immunoterapia anti-PD-1 attraverso la promozione dell’attività delle cellule CD8+ e la riduzione del numero e delle funzioni delle cellule Treg. Inoltre i GPs favorirebbero la maggior presenza di B. vulgatus e P. distasonis, da cui la possibile indicazione alla supplementazione dietetica in pazienti con NSCLC finalizzata alla migliore efficacia dell’immunoterapia.
Fonte
- Huang J, Liu D, Wuang Yet al. Ginseng polysaccharides alter the gut microbiota and kynurenine/tryptophan ratio, potentiating the antitumour effect of antiprogrammed cell death 1/programmed cell death ligand 1 (anti-PD-1/PD-L1) immunotherapy. British Medical Journal, Vol. 71, Issue 4, doi: http://orcid.org/0000-0002-7831-593X
