Con l’avanzamento della ricerca genomica, oggi sono disponibili diversi strumenti ad alto potenziale per lo screening genetico. Tra questi, l’identificazione di varianti mediante il sequenziamento di geni selezionati, la cui presenza può indicare un elevato rischio di sviluppare una determinata patologia nel corso della vita, ad esempio le forme ereditarie di tumore del seno e dell’ovaio (HBOC, hereditary breast and ovarian cancer).
L’identificazione precoce di soggetti predisposti consente di strutturare programmi mirati di sorveglianza e prevenzione. Il valore aggiunto sta nella possibilità di intercettare i cosiddetti “portatori di rischio silenti”: individui che, in assenza di una storia clinica o familiare evidente, sfuggirebbero agli attuali criteri di screening nazionali, molto selettivi.
Sono le evidenze del Progetto STEPS (sequencing test for early prevention screening), sviluppato presso il Laboratorio di Genomica Funzionale, diretto dal biologo molecolare e genetista Davide Cacchiarelli, al TIGEM (Istituto Telethon di Genetica e Medicina) di Pozzuoli (Napoli), presentate al Milan Longevity Summit (20-23 maggio 2026) durante la relazione “Population genomic screening: intercepting tumors and cardiovascular risk before symptoms”, tenuta da Rosa De Santis, ricercatrice presso il Laboratorio di Genomica Funzionale del TIGEM di Pozzuoli.
Un quesito cruciale
Quante donne nella popolazione generale sono portatrici “silenti” di una variante genetica che predispone al tumore del seno o dell’ovaio, a loro insaputa? Il dato più sorprendente arriva dallo studio statunitense WISDOM, che ha coinvolto oltre 46.000 donne senza una precedente diagnosi di tumore mammario: tra le partecipanti risultate portatrici di una variante patogenica in uno dei nove geni analizzati, quasi una su tre, il 30%, non era a conoscenza di alcuna storia familiare di tumore al seno. Si tratta esattamente di quei “portatori silenti” che gli attuali criteri, basati in larga parte sulla familiarità, non riuscirebbero a intercettare.
Dunque, circa il 3% delle donne testate risulta portatrice di una variante patogenica, e la maggior parte di queste varianti ricade in geni a penetranza moderata, come CHEK2, ATM o PALB2, più frequenti rispetto ai geni ad alta penetranza, come BRCA1 e BRCA2.
«Dati che sottolineano l’importanza della stratificazione del rischio – spiega De Santis – come un elemento essenziale di prevenzione mirata: l’identificazione di soggetti ad alto rischio significa definire un profilo actionable sul quale si può intervenire precocemente, sia con la correzione degli stili di vita sia con strategie di sorveglianza dedicate. È importante distinguere due scenari: nella maggior parte dei tumori sporadici il fattore di rischio dominante è l’età, poiché la malattia deriva dall’accumulo di varianti nel corso della vita; nelle forme ereditarie, invece, la predisposizione è presente fin dalla nascita e il tumore tende a insorgere in età più giovane. È proprio in questo secondo gruppo che l’identificazione precoce dei portatori diventa decisiva, consentendo di avviare programmi di sorveglianza mirati molti anni prima di quando la malattia si manifesterebbe».
Accanto al sequenziamento mirato esistono oggi alcuni modelli predittivi, spesso basati su Intelligenza Artificiale, che stimano il rischio individuale di una patologia specifica. Tra questi il Polygenic Risk Score, che combinando migliaia di varianti nel DNA stima la predisposizione individuale a patologie complesse, come malattie cardiovascolari, diabete o tumori; l’NMR Metabolomics, che dall’analisi dei metaboliti consente di stimare il rischio di malattie multiple; il Routine Health Record che sulla base della storia clinica, a fronte di eventi pregressi insorti nel corso della vita, traccia la traiettoria di salute del singolo soggetto e il Retinal Fundus Photographs che prevede, a livello fenotipico, segni precoci di malattia tramite l’imaging del fondo retinico.
È inoltre in corso, su dati dell’UK Biobank, un ampio studio che valuta la stima del rischio di numerose malattie a partire da un singolo prelievo di sangue, attraverso l’analisi di oltre mille proteine plasmatiche, con follow-up medio di circa 13 anni.
«Questi strumenti applicati a coorti specifiche di popolazione sono preziosi, ma è importante chiarire una differenza di fondo – prosegue la ricercatrice – ovvero che i modelli predittivi forniscono una probabilità. Indicano che il rischio per un soggetto di sviluppare una patologia è più alto della media, senza però identificarne la causa specifica. Lo screening genetico mirato, come quello di STEPS, lavora a un livello diverso individuando una specifica variante patogenica, che da sola, conferisce un rischio elevato e per la quale esiste già un’azione clinica paziente-specifica (sorveglianza intensificata, interventi di riduzione del rischio, test a cascata sui familiari). Una prevenzione realmente completa per la longevità ha bisogno di entrambi i livelli: i modelli probabilistici per orientare gli stili di vita, e lo screening genetico per intercettare chi è ad alto rischio e richiede un intervento concreto».
I criteri di accesso
Benché di estrema utilità, gli screening genomici non sono per tutti: il loro impiego richiede specifici criteri di selezione. Restando nel contesto dei tumori della mammella, in Italia si fa riferimento alle linee guida di AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) e SIGU (Società Italiana di Genetica Umana) che si basano sulla storia personale del paziente (tumore ovarico, tumore mammario bilaterale, carcinoma mammario maschile), sull’età di insorgenza (tumore del seno prima dei 40 anni o forme triplo-negative prima dei 60 anni), o su specifiche associazioni (presenza di tumore mammario bilaterale prima dei 50 anni o significativa storia familiare oncologica con più di 3 soggetti in famiglia affetti).
«Questo sistema selettivo di screening presenta alcuni limiti: si concentra solo sulle popolazioni ad alto rischio, perdendo i portatori silenti con significative barriere costo-temporali. Per superare queste criticità, la proposta del nostro studio – precisa De Santis – è di ampliare i criteri di reclutamento, intercettando i potenziali soggetti che sfuggirebbero alle attuali linee guida. Nel nostro studio pilota STEPS abbiamo, infatti, identificato 27 portatori di varianti patogenetiche che, applicando gli attuali criteri AIOM, non sarebbero stati considerati, di cui un sottogruppo del tutto privo di familiarità nota, il tutto mantenendo costi molto più sostenibili».
Lo studio sfrutta il sequenziamento di nuova generazione (NGS) del DNA per la ricerca di varianti genetiche. La fase pilota ha validato il pannello su circa 700 campioni, reclutati presso 5 centri italiani, con l’obiettivo di raggiungere circa 10 mila soggetti con patologia oncologica e ad alto rischio per storia familiare. Le coorti, retrospettive e prospettiche, sono stratificate per sottotipo tumorale, età di insorgenza e storia familiare, consentendo la tipizzazione di varianti genetiche per HBOC anche in pazienti già affetti che potrebbero così beneficiare di terapie mirate.
«L’identificazione e la validazione di questo pannello si sono dimostrate efficaci, sostenibili e riproducibili in un contesto di popolazione reale, riuscendo a intercettare proprio i portatori silenti. Oggi possiamo dire che lo screening genomico di popolazione è tecnicamente fattibile e analiticamente validato; resta invece da dimostrare, con studi dedicati, il suo impatto sugli esiti più importanti, come la riduzione della mortalità in popolazioni non selezionate».
Le opportunità preventive
Non solo rischio oncologico ereditario. Una volta dimostrata l’efficacia del pannello HBOC, l’idea è di ampliarlo per identificare, in modo opportunistico durante lo stesso sequenziamento condotto per l’indicazione primaria, altre varianti patogeniche clinicamente actionable, a trasmissione autosomica dominante, così da realizzare una “comprehensive prevention” estesa ad altre patologie ereditarie: oncologiche (sindrome di Lynch, sindrome di Li-Fraumeni), cardiache, metaboliche e rare. È l’obiettivo di STEPS+, evoluzione del progetto, che estende il flusso di analisi ai geni associati ai cosiddetti secondary findings in una coorte di screening più ampia.
Partendo dallo stesso pannello HBOC validato, STEPS+ applica l’overlay ACMG SF v3.2, ovvero l’analisi opportunistica di 81 coppie gene-fenotipo clinicamente rilevanti, definite nel 2023 dall’American College of Medical Genetics e dalla Genomics, mantenendo le stesse modalità scalabili ed economiche. La lista ACMG dei secondary findings nasce proprio per refertare in modo opportunistico chi sta già effettuando un test diagnostico, e non come strumento di screening di popolazione.
Applicarla a una coorte di screening, come fa STEPS+, significa quindi spingersi oltre l’intento originario per cui è stata pensata. Una direzione che l’ACMG oggi non raccomanda ancora, ma che diversi gruppi di ricerca stanno valutando. A valle del test, l’interpretazione delle varianti da parte di genetisti specializzati garantisce un workflow strutturato per la restituzione dei risultati, accompagnata da una consulenza genetica obbligatoria.
«Rientrano in questa valutazione secondaria, ad esempio, i soggetti con Sindrome di Lynch, una malattia genetica ereditaria che aumenta il rischio di sviluppare diverse neoplasie, in particolare del colon-retto ed endometrio, l’ipercolesterolemia familiare, le cardiomiopatie ereditarie, la sindrome di Li-Fraumeni, una rara malattia genetica ereditaria che espone ad un rischio elevato di sviluppare tumori multipli nel corso della vita, e molte altre. L’estensione dell’analisi ai secondary findings consente di intercettare anche il rischio cardiovascolare e metabolico, avviando una prevenzione mirata. Dunque, un test genetico “one-shot” può così orientare strategie di sorveglianza e prevenzione efficaci, con un impatto che si estende potenzialmente per decenni».
In prospettiva
Estendere lo screening alla popolazione generale comporta anche alcuni rischi, che è importante considerare. Analizzare molti geni significa, inevitabilmente, imbattersi in varianti di significato incerto: alterazioni di cui non si conosce ancora il reale peso clinico. C’è poi il rischio di avviare controlli non necessari o, nei casi estremi, interventi preventivi per varianti che forse non si sarebbero mai tradotte in malattia.
È per questo che la consegna di un risultato genetico non può mai essere lasciata sola: deve passare attraverso un percorso di consulenza che aiuti la persona a capire che cosa quel dato significa davvero e, soprattutto, che cosa non significa. Per queste ragioni estendere lo screening genetico a tutta la popolazione è ancora oggi un tema dibattuto. Negli Stati Uniti, la task force preventiva USPSTF raccomanda il test genetico solo per le donne con una storia personale o familiare a rischio e lo sconsiglia come pratica di routine per la popolazione generale, poiché il beneficio complessivo è ritenuto ancora incerto.
L’idea di ampliare i criteri, dunque, va intesa come una strada di ricerca da percorrere e da validare, non come una raccomandazione già consolidata. Più che la tecnologia o i costi, del resto, oggi è proprio l’implementazione a rappresentare la sfida: servono workflow condivisi che includano il consenso informato, le decisioni sulla restituzione dei risultati e le politiche di rimborso. Un nodo cruciale, in particolare, è rappresentato dalle risorse di genetica clinica: in Italia il numero di genetisti disponibili nelle strutture è limitato e ogni risultato positivo richiede consulenze pre e post-test.
«Sono le prime sfide da risolvere – conclude De Santis – per offrire più salute e più a lungo, agli individui a maggiore rischio, con ricadute positive per l’intero ecosistema della salute».
Bibliografia
