Epigenetica: il ruolo centrale nei tumori pediatrici

Se il cancro è generalmente associato all’età avanzata, considerato un incidente genetico legato all’accumulo progressivo di danni ossidativi e genetici stocastici, causato da una serie di mutazioni sequenziali indotte da agenti genotossici, come spiegare il fatto che colpisca i bambini?

La questione è complessa, lo scenario dei Paesi industrializzati è quello di una sorta di trasferimento epidemiologico verso malattie cronico-degenerative e infiammatorie, cancro, malattie autoimmuni, diabete di tipo 2, obesità, allergie autismo, Alzheimer. Un ruolo chiave, che spiegherebbe dunque anche la significativa presenza di tumori pediatrici, è giocato dall’epigenetica, più precisamente dal ruolo patogenetico dei meccanismi di precoce disregolazione epigenetica (programmazione fetale) a carico di vari organi e tessuti.  

Software del DNA

Ne è convinto Ernesto Burgio, pediatra e ricercatore preso l’Eceri (European Cancer and Environment Research Institute) di Bruxelles che ha portato le sue argomentazioni e ricerche in diversi convegni in tutto il mondo. L’epigenetica  ̶  spiega  ̶   è il “software del dna” e tutte le mutazioni epigenetiche che determinano la progressione del cancro vanno viste come tappe di un processo evolutivo/adattativo e difensivo (fallito o distorto).

I tumori infantili  ̶  ricorda   ̶   non sono più una patologia rara e sono diventati la prima causa di morte per i bambini nel Nord del mondo dopo il primo anno di vita; statisticamente, circa 1 su 5-600 svilupperà un tumore prima dei 15 anni e 1 su 100 nasce con alterazione del genoma preleucemica. E in aumento ci sarebbero tumori prima rari nel bambino, non solo le leucemie “classiche”: linfomi, neuroblastomi, rabdomiosarcomi, fino a tumori cerebrali negli adolescenti. Negli ultimi 30 anni, negli Stati Uniti, i tassi di incidenza sono aumentati in modo significativo, passando da 130 a 170-180 nuovi casi/anno per milione. E anche in Europa si è verificato un incremento molto simile. Uno studio dello Iarc durato vent’anni (tra il 1978 e il 1997), basato sull’analisi di 63 registri tumori di 19 Paesi europei, ha registrato un aumento del tasso complessivo di incidenza dell’1,1% (> 2% nel primo anno di vita; 1,3% durante l’adolescenza).

Il primo anno di vita

L’incremento massimo nel primo anno di vita suggerisce un’origine transplacentare (dall’esposizione materna e fetale ad agenti pro-carcinogenici) o addirittura transgenerazionale (epigenetica/gametica). L’allarme dello Iarc rimanda a qualche fattore che si sviluppa in gravidanza o addirittura nei gameti dei genitori che vengono “disturbati” dall’ambiente. Un rapporto di The Lancet del 2004 ha dimostrato un incremento annuo dell’1-1,5% per tutti i tumori che risulta però doppio per i tumori nel primissimo anno di vita. Le ricerche si focalizzano anche sulle esposizioni a metalli pesanti, idrocarburi poliaromatici, benzene, pm10, radiazioni ionizzanti e non ionizzanti, grandi impianti industriali, come le acciaierie, le diossine, agrofarmaci, diserbanti usati in agricoltura per rispondere al climate change che comporta aumento di patogeni, inceneritori, fino all’inquinamento elettromagnetico. Oltre 100mila molecole di sintesi che agiscono sui nostri recettori cellulari e nucleari possono interagire in modo negativo con le nostre vie biochimiche.

Per Burgio ci sarebbe, però, una pericolosa sottostima dei fattori ambientali nell’oncogenesi. La percentuale di tumori che può essere legittimamente collegata a fattori ambientali oscilla tra un (estremamente cauto) 3-10%, a un 30-40%. Un rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Sanità su ambiente e salute stimerebbe che il 19% di tutti i tumori a livello globale è attribuibile a fattori ambientali, includendo anche le esposizioni occupazionali. Ma l’inquinamento globale in cui siamo immersi fa pensare che direttamente o indirettamente l’ambiente gioca un ruolo fondamentale nella modulazione delle reti molecolari epigenetiche.

Uno studio italiano

Esperta in epidemiologia oncologica pediatrica, Gemma Gatta è una ricercatrice presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. Ed è co-autrice di uno studio, in via di pubblicazione, che ha aggiornato i dati di incidenza e di sopravvivenza dei tumori pediatrici e adolescenziali in Italia per il periodo 2008-2017, basato sui dati dell’Associazione Italiana Registri Tumori (Airtum), con il contribuito di 31 registri tumori, che coprono il 77% della popolazione pediatrica italiana. Lo studio si basa su 17.322 casi di tumori pediatrici. Il tasso di incidenza standardizzato per età è risultato pari a 167 per milione nella fascia 0-14 anni e 294 per milione negli adolescenti di 15-19 anni. I tassi di incidenza sono rimasti generalmente stabili, anche se si è osservato un aumento significativo per alcuni tumori specifici. La popolazione italiana analizzata presenta poi ancora una delle incidenze più alte in Europa.

«Per i tumori infantili in Italia la situazione appare stazionaria: sta aumentando soltanto leggermente l’incidenza per il tumore ossei nei bambini, il melanoma e il tumore della tiroide negli adolescenti. Non sappiamo però se questi dati siano sovrastimati per un aumento della diagnosi, perché si decide di fare maggiore attenzione a questi due organi». Ma cosa dire delle cause? «Il mondo sta cambiando velocemente, siamo esposti a una serie di fattori, ci sono delle influenze già nella vita intrauterina. Una patologia è dovuta a un insieme di fattori, se non c’è quell’insieme non si arriva a niente. E questo vuol dire che abbiamo molte possibilità per difenderci. C’è anche una capacità maggiore di fare diagnosi. Si deve molto investire sulla prevenzione e le organizzazioni dei pazienti possano fare tanto e tanto hanno fatto per i tumori infantili a livello europeo, insieme alla Società Europea di Oncologia Pediatrica (Siope)».

Le stime di sopravvivenza

Il secondo studio, appena pubblicato, e di cui è sempre co-autrice, ha aggiornato le stime di sopravvivenza in Italia per bambini (0-14 anni) e adolescenti (15-19 anni) nel periodo 2013-2017. Trentuno registri tumori hanno fornito 9.142 casi incidenti (2013-2017); quindici registri hanno contribuito con dati relativi a 12.447 casi incidenti (1998-2017) per l’analisi dei trend.  La sopravvivenza risulta migliorata nel tempo sia nei bambini sia negli adolescenti. Tuttavia, sono emerse differenze tra le diverse regioni italiane, con differenze per le neoplasie del sistema nervoso centrale e l’osteosarcoma nei bambini, così come per la leucemia linfoblastica acuta e i sarcomi dei tessuti molli negli adolescenti.

I progressi, osservati in molti Paesi del mondo occidentale negli ultimi 30 anni, sono attribuiti alle nuove conoscenze biologiche sui tumori in queste fasce d’età, ai miglioramenti degli strumenti diagnostici e all’adozione di protocolli antineoplastici condivisi da gruppi collaborativi nazionali e internazionali. Tuttavia, riporta lo studio, i tumori ossei, i sarcomi dei tessuti molli e i tumori del sistema nervoso centrale presentano ancora una prognosi sfavorevole. Anche in Europa la sopravvivenza ai tumori pediatrici è in costante aumento, ma persistono differenze tra i vari Paesi. Lo studio Eurocare-6 ha analizzato 135.847 bambini (età 0-14 anni) diagnosticati nel periodo 2000–2013 e seguiti fino alla fine del 2014 da 80 registri tumori di popolazione in 31 Paesi europei. La sopravvivenza a 5 anni per tutti i tumori pediatrici combinati è risultata pari all’81%, con un aumento di tre punti percentuali rispetto al 2004–2006. Progressi significativi nel tempo sono stati osservati per quasi tutti i tipi di tumore. 

Quale ruolo per la medicina integrata

Negli ultimi 40 anni si è registrato un notevole allungamento della sopravvivenza in oncologia pediatrica: guarisce circa l’80% dei piccoli pazienti, ma i bambini devono affrontare gli effetti collaterali dei trattamenti e un forte impatto psicologico. Quale ruolo allora può avere le medicina integrata? Le sfide principali riguardano la gestione delle conseguenze a lungo termine delle terapie oncologiche, come cardiotossicità, disturbi endocrini e deficit cognitivi, che impongono un monitoraggio prolungato e un’assistenza multidisciplinare integrata (clinica, psicologica, sociale, riabilitativa).

«Un tumore pediatrico è sempre una situazione drammatica per il bambino (e anche per la famiglia), perché va incontro a un periodo di sofferenza e di cambiamento del suo stile di vita, non va più a scuola (anche se in ospedale c’è), non fa più quello che faceva prima  ̶  riflette Silvano Bertelloni, coordinatore scientifico della rivista Il Pediatra  ̶ . Credo che in questa situazione debba essere presa in considerazione una visione olistica: direi che è quasi obbligatoria. E in questo credo che anche la visione integrata, se condotta da professionisti seri, possa dare un contributo. Voglio dire, se un bambino ha un tumore endocranico, un tumore osseo e trova beneficio dall’agopuntura per alleviare alcuni dolori o sofferenze, perché no? Qualunque cosa faccia bene, senza avere effetti collaterali e possa aiutare la persona a superare una condizione complessa, anche con un approccio psicologico, la vedo positivamente».

Chiediamo qual è la sensazione sul campo. «Nel nostro Paese si registrano circa 1500 nuovi casi di tumore nella fascia d’età 0-14 anni e 800-900 casi tra gli adolescenti di 14-18 anni. Abbiamo un ottimo centro di oncologia pediatrica a Pisa, anche per quanto riguarda i tumori ossei. La mia sensazione è che le leucemie siano più o meno stabili, ma stiano aumentando gli altri tipi di tumori, quelli solidi, di vari organi, ma forse questo può essere anche un riflesso di quello che si vede in clinica. Ci sono alcune forme di leucemia che hanno cause genetiche riconosciute o predisponenti presenti anche per alcuni tumori solidi; il tumore di Wilms ha una causa genetica specifica. Ci sono dei bambini che nascono con situazioni particolari per cui sono maggiormente a rischio di tumori delle gonadi. Ma ci sono altri che fanno una vita perfettamente normale e non si riesce a identificare il fattore per cui si ammalano di qualche forma neoplastica».

Il ruolo dei genitori e dell’ambiente

Indubbiamente gli aspetti preconcezionali sono importanti. «Noi non nasciamo quando veniamo alla luce al momento del parto, ma nove mesi prima quando da due mezze cellule (un ovulo femminile e uno spermatozoo maschile) si forma lo zigote e poi un embrione e poi un individuo; quindi c’è tutta un’organogenesi, uno sviluppo somatico, neuronale, endocrino, immunitario che può risentire di qualunque noxa patogena che incida su questo delicato processo. C’è poi la vita dei genitori che probabilmente ha qualche influenza, quello che i genitori si portano dietro dal punto di vista genetico e quello che avviene dal punto di vista epigenetico». Per Bertelloni l’ambiente, esterno e intrauterino, è indubbiamente importante, basti pensare all’esposizione ad agenti come radiazioni, idrocarburi, eccetera.

«Abbiamo ancora delle conseguenze da Chernobyl. È uscito un articolo pochi anni fa sull’andamento dell’incidenza di cancro della tiroide nelle zone a maggior fall out radioattivo nel quale si dimostrava che ci sono minori (o giovani adulti) che continuano ad avere effetti negativi. Abbiamo poi esempi passati che dimostrano come alcuni farmaci abbiano avuto effetti anche tragici nella vita dei bambini. A parte la tragedia della talidomide, c’è stato il problema del dietilstilbestrolo utilizzato nelle donne in fase di gravidanza, che poi nelle figlie ha dato origine ai tumori della sfera genitale».

La questione del microbiota

Dal punto di vista prospettico possono essere di rilievo anche alterazioni del microbiota, che vanno studiate in maniera approfondita, anche se viene coinvolto un po’ per tutto. Negli Usa il segretario alla Salute, Robert Kennedy, ha annunciato che i vaccini Covid-19 sono stati rimossi dal calendario vaccinale raccomandato dei Cdc per donne incinte e bambini senza patologie pregresse. Argomento delicato.

«I vaccini sono stati una rivoluzione in campo sociale, in Italia, abbiamo chiuso interi reparti di pediatria nel corso degli anni perché non ci sono più alcuni tipi di malattia grazie alle vaccinazioni. Basti ricordare la poliomielite: c’erano dei reparti di pediatria con i polmoni d’acciaio. Detto questo, se ci possano essere degli effetti a lungo termine con un tipo di vaccinazione nuova, lo sapremo col tempo. Sarebbe opportuno fare dei registri nazionali di follow up a lungo termine, 20, 30, 40 anni per capire in maniera scientificamente corretta eventuali effetti a lungo termine».

Effetti transgenerazionali

Diversi studi epidemiologici hanno sottolineato l’importanza potenziale degli effetti ambientali transgenerazionali come fattore di rischio per l’Ads. Studi dimostrano, per esempio, che obesità e diabete materno rischiano di portare a maggior sviluppo di autismo e disabilità intellettiva. Anche l’esposizione prenatale a eventi di vita stressanti è associata a un rischio significativamente maggiore di disturbi dello spettro autistico, così come di altri disturbi, quali schizofrenia e depressione. E pure lo stress paterno può contribuire alla disregolazione dell’asse HPA nei figli.

Un altro effetto transgenerazionale si basa su un ampio studio longitudinale di coorte che ha identificato l’esposizione materna a maltrattamenti nella prima infanzia. Alcune ricerche suggeriscono poi associazioni tra esposizioni a metalli pesanti, pesticidi, particolato atmosferico ultrafine (Pm 2.5), fino alle radiazioni elettromagnetiche.  

Ma quale ruolo può giocare la medicina integrata nell’ambito della neuropsichiatria infantile? «Un ruolo cruciale. L’attenzione dei professionisti è rivolta al sistema individuo-famiglia-ambiente sia in termini di diagnosi sia terapeutici. La diagnosi comprende l’analisi dell’individuo, ma anche della famiglia con le sue debolezze e i suoi punti di forza, della scuola, dell’ambiente sociale. Lo stesso vale per il percorso abilitativo-riabilitativo che non può prescindere dal coinvolgimento dei diversi care-givers.  Anche l’utilizzo di medicine complementari non può essere trascurata: è indubbia la necessità di allargare lo sguardo e, all’interno di una cornice coerente, valutare l’opportunità di interventi integrati come una specifica attenzione a una alimentazione adeguata, a una attività motoria adatta, ma anche all’utilizzo di farmaci nutraceutici, fitoterapici, tecniche di rilassamento, interventi condotti in ambienti specifici (per esempio stanze multisensoriali)».

L’impatto di incidenti nucleari

I dati concernenti un’ampia popolazione, composta da oltre 2 milioni di bambini esposti in utero dopo Chernobyl, non solo in Bielorussia e in Grecia, dove l’esposizione era stata più consistente, ma anche in Scozia, Germania e Galles, hanno, per esempio, portato a calcolare un incremento di oltre il 40% dei casi di leucemia infantile, nei bambini nati nel periodo di massimo picco di cesio negli alimenti. A Seveso, dove decenni dopo l’incidente che ha causato la contaminazione da diossina di un vasto territorio, molti individui hanno mostrato un alto numero di traslocazioni tipiche del linfoma follicolare (pur senza sviluppare il linfoma), le stesse frequenti nei soggetti esposti per lungo tempo ai pesticidi per motivi professionali.

Uno studio sui bambini di età inferiore ai 5 anni, residenti negli anni 1980-2003 nei dintorni delle 16 centrali nucleari tedesche ha dimostrato l’incremento di 2,2 volte per le leucemie e di 1,6 per i tumori solidi. Fino al 5% dei morti di cancro, dicono le ricerche, sarebbero legati all’inquinamento dell’aria, delle acque, del cibo, e sarebbero dunque evitabili.

Cosa dicono i numeri più recenti

Secondo l’Oms nel mondo vengono diagnosticati annualmente circa 400mila nuovi casi di tumori pediatrici, con una distribuzione che vede prevalere leucemie, tumori del sistema nervoso centrale e linfomi. L’aumento dell’incidenza del numero di nuovi casi ogni anno dei tumori infantili registrato in Italia fino alla seconda metà degli anni Novanta si sarebbe però arrestato. Airtum ha stimato che nel nostro Paese per il quinquennio 2016-2020 sarebbero state diagnosticate circa 7.000 neoplasie tra i bambini e 4.000 tra gli adolescenti (15-19 anni), in linea con il quinquennio precedente. La media annuale stimata è di 1.400 casi nella fascia d’età da 0 a 14 anni e di 800 in quella dai 15 ai 19 anni. Si continua però a osservare una leggera crescita solo per alcuni tipi di tumore tra gli adolescenti. La mortalità per tumori nella fascia 0-19 anni è in costante diminuzione: nel 2008 risultava pari a circa un terzo di quella osservata nei primi anni Settanta.

Un ulteriore contributo statistico viene fornito dal sistema europeo di informazione sul cancro. Il profilo dell’Italia elaborato da Siop Europe – basato su stime del sistema European Cancer Information System (Ecis) –  stima per l’Italia (al 2022) 2063 casi per gli under 19 (1287 under 14), divisi in 1160 maschi e 903 femmine. I tumori più comuni sono le leucemie, i tumori cerebrali, i linfomi (sia di Hodgkin che non Hodgkin), i tumori della tiroide e quelli del testicolo. Sebbene le neoplasie in età pediatrica e adolescenziale siano rare, rappresentano pur sempre la seconda causa di morte nei bambini, dopo le malformazioni congenite, e negli adolescenti, dopo gli incidenti. 

Il progetto Benchista 

Gemma Gatta è stata co‑investigator del progetto Benchista (acronimo “beneaugurale” di International BENchmarking of CHIldhood cancer survival by STAge ), un’iniziativa internazionale partita nel 2021 e promossa da enti come University College London e l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, con la partecipazione di oltre 60 registri tumori di popolazione da 25 Paesi, tra cui Europa, Australia, Brasile, Giappone e Canada. Il lavoro, che ha portato a una serie di pubblicazioni, si è concentrato sulla definizione del protocollo, sulle disparità nella diagnosi e sull’impatto sulla sopravvivenza. Le differenze internazionali nella sopravvivenza ai tumori infantili potrebbero essere spiegate, tra gli altri fattori, dalle differenze nello stadio alla diagnosi.

Di qui l’obiettivo di valutare la variazione geografica nello stadio tumorale alla diagnosi attraverso l’applicazione, da parte dei registri tumori di popolazione in collaborazione con clinici, delle Linee guida internazionali di Toronto per la stadiazione dei tumori pediatrici. «Il progetto in sostanza invita i registri tumori a raccogliere in modo standardizzato le informazioni cliniche e a produrre sopravvivenze per stadio – racconta –. I pediatri hanno compreso che ci sono disuguaglianze in Europa e che bisogna in qualche modo far fronte, anche incalzati dalle associazioni dei pazienti, perché non è giusto che un bambino abbia una sopravvivenza altissima in Francia e bassissima in Bulgaria o in Romania». 

Pandemia da autismo?

Tra le malattie emergenti va indubbiamente incluso l’autismo, che è esploso a partire dagli anni 90: l’incidenza nel 1980 era di 1 caso su 1200, nel 2014 salito a 1 su 59, con prevalenza 2-4 anni. Nel 2020 negli Usa siamo arrivati a 1 su 36 a 8 anni di età, mentre secondo il ministero della Salute e l’Istituto Superiore di Sanità, si stima che colpisca in Italia circa 1 bambino su 77 nella fascia di età 7–9 anni.

La Società italiana di neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza (Sinpia) evidenzia come i disturbi del neurosviluppo – dall’autismo ai disturbi del linguaggio, dal deficit di attenzione all’epilessia – interessino oggi un giovane su cinque. Un numero in netto e costante aumento negli ultimi 10-15 anni: in Italia, circa 2 bambini su 100 hanno una diagnosi di disturbo dello spettro autistico, 5 su 100 soffrono di disturbi del linguaggio o dell’apprendimento, e fino a 13 adolescenti su 100 presentano problematiche psichiatriche come disturbi depressivi, disturbi d’ansia o schizofrenia. In Italia circa 2 milioni di minori soffrono di un disturbo del neurosviluppo, inoltre le richieste di consulenza neuropsichiatriche d’urgenza sono aumentate del 500% negli ultimi 10 anni.

Tra i disturbi per i quali si registra un maggiore aumento in età evolutiva quelli d’ansia, la depressione, i disturbi alimentari (in particolare l’anoressia), così come i disturbi del neurosviluppo, tra cui l’autismo e il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (Adhd). Si osserva inoltre un aumento significativo dei comportamenti autolesivi. L’età di esordio tende ad anticiparsi progressivamente, con circa due terzi dei disturbi che si manifestano prima dei 14 anni.

«Non si tratta semplicemente di una “percezione” dei neuropsichiatri infantili  ̶  sottolinea Stefania Millepiedi neuropsichiatra infantile e psicoterapeuta  ̶ , ma di dati epidemiologici consolidati che, come sottolineato da tempo dalla Sinpia, evidenziano da almeno due decenni un costante aumento dei disturbi neuropsichiatrici nei minori, con un trend che non accenna a rallentare.Il concetto di neurosviluppo indica un processo di crescita complesso, con un intreccio costante e continuo tra le componenti genetiche, neurobiologiche e ambientali. Negli ultimi anni, l’avvento dell’epigenetica ha contribuito a fornire importanti evidenze a sostegno della stretta relazione tra patrimonio neurobiologico e ambiente. In questa ottica è di fondamentale importanza andare a valutare i profondi cambiamenti socio-ambientali che si sono modificati negli ultimi decenni». 

Bibliografia: https://static.tecnichenuove.it/medicinaintegratanews/2026/03/MN_Epigenetica_tumori_bambini.pdf