L’invecchiamento dell’intestino, alla base dello sviluppo di importanti patologie, come i tumori del colon, non è un processo inevitabile, ma può essere modulato, finanche arrestato. Agendo su alcuni fattori responsabili dell’alterazione e degenerazione cellulare che riducono capacità rigenerativa delle staminali intestinali: fra questi, l’omeostasi del ferro e l’infiammazione.
È quanto suggeriscono due importanti studi condotti da ricercatori dell’Università di Torino e del Leibniz Institute on Aging- Fritz Lipmann Institute (FLI) di Jena (Germania), pubblicati su Nature Aging e Nature Cell Biology. Capire questi elementi di rischio, “generatori” di tumore cel colon, sono mezzo e strategia per poterne contrastare l’insorgenza.
Fattori e meccanismi trigger di invecchiamento e malattia intestinale
Un ruolo chiave nell’invecchiamento dell’intestino è attribuibile ai cambiamenti epigenetici e proteomici delle cellule staminali intestinali: alterazioni che innescano un rischio potenziato per il tumore del colon che perde, in funzione dell’avanzare dell’età, la capacità rigenerativa. Entrando nel dettaglio: la deriva epigenetica si associa in maniera sostanziale a malattie legate all’età, come le svariate forme cancro, ma i meccanismi molecolari sottostanti rimangono poco chiari.
Una prima ipotesi suggerita dal lavoro su Nature Aging, che ha analizzato i dati di metilazione del DNA e di espressione genica da campioni di colon umano sano e canceroso, è una deriva della metilazione del DNA (DNAm) e lo stretto legame fra invecchiamento e tumore del colon.
Indagini sperimentali hanno osservato come questa deriva è conservata nell’epitelio intestinale del topo in cui le cellule staminali intestinali sarebbero caratterizzate da alcune tipicità intrinseche e non mitotiche, e la cui espansione sembrerebbe regolata da clonalità delle cripte e fissione.
Questa specifica forma di invecchiamento epigenetico delle cellule staminali intestinali è stata definita Acca drift (Aging- and colon cancer-associated drift) e spiegherebbe che con l’età le cellule accumulano ipermetilazioni del Dna che silenziano alcuni geni importanti, come quelli responsabili della regolazione della via di segnalazione Wnt, essenziale per mantenere il tessuto in equilibrio. Questa deriva epigenetica creerebbe così una struttura complessa e intricata di cripte intestinali giovani e cripte molto invecchiate, che con il tempo si espandono, assumendo caratteristiche simili a quelle osservate nelle lesioni tumorali del colon.
Tale processo di deriva è governato dall’infiammazione correlata sia all’età sia alla ridotta segnalazione di Wnt, che disregolano il metabolismo del ferro, compromettendo anche l’attività degli enzimi Tet, deputati alla rimozione delle metilazioni in eccesso, con importanti ricadute.
Tra cui, lo sviluppo di infiammazione cronica di basso grado tipica dell’invecchiamento e indebolimento del segnale Wnt. Qui che entra in gioco però un altro fattore chiave: il ferro. Ripristinare l’omeostasi e l’importazione di questo metallo o potenziare il segnale Wnt è cruciale: modelli di organoidi intestinali avrebbero mostrato che l’azione su questa componente permette di rallentare o invertire la deriva, dimostrando che l’invecchiamento epigenetico può essere modulato.
La capacità rigenerativa dell’intestino
L’invecchiamento riduce il potenziale rigenerativo dell’epitelio intestinale in tutte le specie, incluso l’uomo, ma le cause sottostanti rimangono ancora nebulose. Alcune evidenze dello studio su Nature Cell Biology formulerebbero una prima ipotesi: studi sperimentali su topi anziani mostrano che la riparazione del loro tessuto risulta compromessa a causa di un’alterazione della proteostasi, il sistema che assicura il corretto funzionamento delle proteine cellulari.
Tesi a cui i ricercatori sono giunti caratterizzando la dinamica temporale della rigenerazione, in seguito a danno indotto da 5-fluorouracile, un agente chemioterapico comunemente impiegato, utilizzando profili proteomici e metabolomici dei tessuti intestinali insieme a saggi funzionali. Il confronto delle dinamiche di rigenerazione in topi di diverse età avrebbe pertanto rivelato l’insorgenza di stress da proteostasi e livelli aumentati di poliammine successivi al danno ma solo in epiteli invecchiati. In buona sostanza, questo suggerirebbe che la rigenerazione ritardata è una caratteristica intrinseca delle cellule epiteliali “in età” che presentano una ridotta sintesi proteica e l’accumulo di proteine ubiquitinate. Esperimenti a supporto mostrano che inibendo la via delle poliammine in vivo sia possibile ritardare ulteriormente la rigenerazione nei topi anziani, mentre la sua attivazione, ad esempio attraverso un intervento dietetico, come brevi periodi di restrizione calorica seguiti da rialimentazione o l’integrazione orale di poliammine potrebbe migliorare la capacità rigenerativa degli intestini maturi. I risultati di questi studi aprono a promettenti obiettivi epiteliali per impostare strategie contro il declino dei meccanismi di riparazione dei tessuti associato all’invecchiamento, favorendo la capacità di conservazione del tessuto anziano di un potenziale di autoguarigione.
In conclusione, questi nuovi aspetti rivelati e rivelate da questi recenti studi possono segnare la rotta verso nuovi possibili interventi, anche integrati, per prevenire o invertire i meccanismi di sviluppo di insorgenza del tumore del colon. Patologia spesso dipendente, oltre che da stili di vita scorretti, dal progredire degli anni. Emerge da entrambi gli studi come lo studio dell’interazione di ferro, infiammazione, via Wnt e poliammine possa rappresentare una strategia per prevenire o rallentare l’invecchiamento intestinale, ridurre il rischio di tumore del colon legato all’età, migliorare la guarigione dopo chemioterapia, infezioni o interventi chirurgici negli anziani, fino alla possibilità di estendere questi approcci ad altri tessuti che invecchiano, come pelle o fegato.
Fonti
Krepelova A, Rasa M, Annunziata F et al. Iron homeostasis and cell clonality drive cancer-associated intestinal DNA methylation drift in aging. Nature Aging, 2025, 5(12):2432-2448. Doi: 10.1038/s43587-025-01021-x.
Minetti A, Omrani O, Brenner C et al. Polyamines sustain epithelial regeneration in aged intestines by modulating protein homeostasis.Nature Cell Biology, 2025, 27(12):2063-2077. Doi: 10.1038/s41556-025-01804-9
