L’invecchiamento rallenta l’eliminazione delle proteine cerebrali e sposta i rifiuti sinaptici verso la microglia. È quanto suggerisce uno studio sperimentale, su Nature, fornendo nuove informazioni per l’avvio di ricerche promettenti in ambito di neuroscienze e possibile approccio alle malattie degenerative, tipiche dell’età avanzata.
Lo studio
Le evidenze sono sperimentali, ma meritevoli di essere indagate. Studi su topi sembrano far osservare che i neuroni che invecchiano faticano a eliminare le proteine sinaptiche, spostando il carico sulla microglia, che viene così esposta a una vulnerabilità critica nel mantenimento delle proteine cerebrali.
L’invecchiamento altera la degradazione, l’aggregazione e il trasferimento delle proteine neuronali alla microglia. Processo in cui l’età è un fattore di rischio dominante; l’invecchiamento cerebrale rende, infatti, i neuroni meno capaci di sostenere la sintesi, il ripiegamento, il trasporto e la degradazione delle proteine, un processo collettivo noto come proteostasi.
Se il processo nelle varie fasi e funzioni avviene in modo errato, la normale funzione cerebrale viene alterata portando alla perdita di memoria, declino cognitivo e demenza.
Sebbene diversi studi abbiano analizzato il turnover proteico a livello dell’intero cervello, i neuroni sono particolarmente sensibili poiché devono resistere per tutta la vita senza dividersi. Per studiare il processo i ricercatori hanno utilizzato modelli murini geneticamente modificati in cui sono state marcate selettivamente le proteine neuronali di nuova sintesi in cervelli viventi, ciò grazie a particolari tecniche come BONCAT (Bioorthogonal Non-Canonical Amino Acid Tagging), che incorpora amminoacidi artificiali nelle proteine di nuova sintesi attraverso sintetasi dell’acido ribonucleico a trasferimento di aminoacidi mutanti (tRNA sintetasi).
Pertanto topi giovani, di mezza età e anziani sono stati alimentati con amminoacidi non canonici e marcati utilizzando esperimenti di pulse-chase per valutare la degradazione proteica in periodi di tempo definiti. In altri esperimenti, il meccanismo di marcatura neuronale è stato somministrato utilizzando vettori di virus adeno-associati (AAV).
Sono state sezionate e analizzate diverse regioni cerebrali, tra cui corteccia, ippocampo, striato e ipotalamo. L’indagine si è concentrata anche sull’analisi di come le cellule immunitarie elaborano le proteine neuronali, tramite il sorting cellulare attivato dalla fluorescenza (FACS) utile ad isolare la microglia e analizzare le proteine derivate dai neuroni all’interno di queste cellule. È stato così possibile osservare che la degradazione proteica neuronale subisce un notevole rallentamento con l’età in tutte le regioni cerebrali esaminate.
In media, l’emivita proteica è, infatti, risultata quasi raddoppiata tra topi giovani e anziani, indicando un diffuso declino del turnover proteico correlato all’età, particolarmente marcato dopo la mezza età e a seconda delle regioni cerebrali, più evidente nell’ippocampo e nella corteccia sensoriale. Tali cambiamenti non sono stati spiegati da una minore abbondanza di proteine, ma da un generale rallentamento della cinetica di degradazione delle proteine neuronali con l’invecchiamento.
Proteine sinaptiche e mitocondriali come bersagli primari
Le proteine più colpite dall’età erano presenti in quantità maggiore nelle strutture sinaptiche, nei mitocondri e nelle giunzioni cellulari, strutture essenziali per la comunicazione neuronale e la funzione metabolica. Molte di queste proteine erano codificate da geni precedentemente associati a disturbi neurodegenerativi e dello sviluppo neurologico, suggerendo un’associazione tra un turnover proteico alterato e la suscettibilità alle malattie.
I confronti regionali hanno, inoltre, mostrato che alcune aree cerebrali erano più vulnerabili al declino proteostatico correlato all’età rispetto ad altre, rispecchiando i modelli irregolari di declino cognitivo osservati negli esseri umani. Oltre al rallentamento della degradazione, i neuroni invecchiati accumulavano un gran numero di proteine aggregate.
Un’analisi dettagliata ha identificato oltre 1.700 proteine neuronali all’interno di aggregati insolubili nei cervelli anziani. Quasi la metà di queste proteine aggregate mostrava anche tassi di degradazione ridotti, indicando una stretta relazione tra turnover alterato e aggregazione. Le proteine sinaptiche erano ancora una volta fortemente sovrarappresentate, rafforzando l’idea che le sinapsi siano bersagli precoci e critici del fallimento proteostatico correlato all’età.
Di contro e in maniera inaspettata, la microglia conteneva molte proteine accumulate e a lenta degradazione derivate dai neuroni, con livelli sostanzialmente più elevati nei cervelli anziani rispetto ai cervelli giovani.
Queste proteine erano arricchite di marcatori sinaptici ed comunemente localizzate all’interno dei lisosomi microgliali, indicando un assorbimento e un’elaborazione attivi. Erano rappresentate sia proteine presinaptiche che postsinaptiche, in linea con l’eliminazione del materiale associato alle sinapsi da parte della microglia. Oltre il 50% delle proteine neuronali accumulate nella microglia anziana mostrava precedenti evidenze di degradazione o aggregazione difettosa all’interno dei neuroni.
In conclusione, i risultati sperimentali suggeriscono che la microglia possa fungere da via compensatoria per la rimozione delle proteine neuronali quando i meccanismi intrinseci di degradazione neuronale sono compromessi.
Tuttavia, poiché il carico di smaltimento delle proteine neuronali aumenta con l’età, questo processo potrebbe contribuire allo stress microgliale e a una maggiore vulnerabilità neuropatologica correlata all’età, con possibili conseguenze disadattive per la salute del cervello. Sebbene questi risultati derivino da modelli murini, evidenziano la proteostasi neuronale come un obiettivo critico per preservare la funzione cerebrale durante l’invecchiamento.
Fonte
Guldner IH, Wagner VP, Moran-Losada P et al. Ageing promotes microglial accumulation of slow-degrading synaptic proteins. Nature, 2026; 650, pages 930–941. DOI: 10.1038/s41586-025-09987-9
