L’invecchiamento rappresenta il principale fattore di rischio per le malattie neurodegenerative ed è associato a un progressivo declino delle funzioni cognitive. Sebbene numerosi studi abbiano documentato modificazioni dell’espressione genica correlate all’età, rimanevano poco chiari i meccanismi epigenetici e strutturali alla base di questi cambiamenti.
Per approfondire questi aspetti, un gruppo di ricercatori ha caratterizzato l’ippocampo umano lungo l’intero arco della vita adulta mediante un approccio multiomico a singola cellula. Lo studio, pubblicato su Science, ha analizzato tessuti cerebrali post mortem provenienti da 40 soggetti neurotipici (20 donne e 20 uomini) di età compresa tra 20 e 100 anni, integrando dati di trascrittomica, accessibilità della cromatina, metilazione del DNA e organizzazione tridimensionale del genoma.
Lo studio
I risultati indicano che, a partire dalla mezza età, si verificano profonde modificazioni nei programmi regolatori cellulari dell’ippocampo. Tra i cambiamenti più rilevanti emerge una riduzione della popolazione di microglia di origine embrionale, accompagnata dalla comparsa di cellule immunitarie con caratteristiche molecolari simili a monociti derivati dal compartimento ematico. Queste cellule mostrano una maggiore attivazione di geni associati alla risposta infiammatoria.
Parallelamente, è stata osservata una diminuzione di astrociti e cellule endoteliali, accompagnata da alterazioni dei programmi metabolici cellulari, con ridotta espressione dei geni coinvolti nella funzione mitocondriale e aumento delle firme molecolari associate allo stress cellulare.
La ricerca documenta, inoltre, una progressiva perdita dell’organizzazione tridimensionale del genoma nelle diverse popolazioni cellulari. L’invecchiamento si associa infatti a una riduzione dell’integrità dei domini cromatinici e a una più ampia riorganizzazione dell’architettura genomica, fenomeni che si correlano con cambiamenti epigenetici e trascrizionali su larga scala.
Nel complesso, i dati suggeriscono che l’invecchiamento dell’ippocampo umano sia caratterizzato da una profonda rimodulazione sia della composizione cellulare sia dei meccanismi che regolano l’espressione genica. Pur non consentendo di stabilire rapporti causali diretti, lo studio fornisce una mappa dettagliata dei processi biologici che accompagnano l’invecchiamento cerebrale e che potrebbero contribuire ad aumentare la vulnerabilità alle patologie neurodegenerative.
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