I ricercatori dell’Università di Milano e di Human Technopole sembrano avere ingegnerizzato una metodica per utilizzare il Toxoplasma gondii, un parassita presente nell’organismo che si muove agilmente dall’intestino umano al sistema nervoso centrale, come veicolo per il trasporto di proteine terapeutiche al sistema nervoso centrale, superando i limiti legati all’utilizzo di queste molecole.
Tale opportunità favorirebbe nuove potenziali applicazioni per approcci di cura innovativi in malattie neuropsichiatriche, con particolare indicazione all’età evolutiva. Lo studio è pubblicato su Nature Microbiology.
Limiti e sfide
Le loro grandi dimensioni: è questo uno dei principali limiti nell’utilizzo delle proteine in ambito terapeutico o come strumenti di ricerca e studio di processi biologici. Dimensioni che ne rendono difficile, ad esempio, il trasferimento alle cellule e ai tessuti bersaglio e/o la loro interazione e dialogo con il sistema immunitario ospite. Ostacoli che hanno posto alla più moderna ricerca nuove sfide tra cui l’identificazione di soluzioni per superare la barriera ematoencefalica.
La risposta a questo problema sembra giungere da studi innovativi, ancora sperimentali, condotti da ricercatori internazionali, con una partecipazione italiana importante ad opera di Giuseppe Testa, docente di Biologia Molecolare presso il Dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia della Statale di Milano, Head of Neurogenomics presso Human Technopole e Direttore del Laboratorio di Epigenetica delle Cellule Staminali presso IEO- Istituto Europeo di Oncologia, alla guida dello studio che vede protagonista Toxoplasma gondii, parassita potenzialmente caratterizzato dalla capacità di attraversare la barriera emato-encefalica ed entrare nelle cellule neuronali.
Fattori che lo renderebbero, quindi, un possibile ed efficace trasportatore di sostanze, utili ad esempio al trattamento dei disturbi cerebrali, proprio in relazione alla rotta di viaggio nell’organismo.
Dalla premessa all’innovazione
Su questa evidenza i ricercatori hanno pertanto studiato un sistema, ancora a livello sperimentale, per ingegnerizzare due organelli – strutture con capacità e funzioni super specializzate interne alla cellula – secretori di Toxoplasma gondii e, quindi, che consentono il traporto di proteine ai neuroni.
Esperimenti di laboratorio, analisi computazionali e la progettazione di sistemi di secrezione endogeni di T. gondii, i roptries e i granuli densi, sembrano attestare la capacità di fornire più proteine terapeutiche di grandi dimensioni (>100 kDa) nei neuroni di topo e anche umani, tramite fusioni traslazionali con toxofilina e GRA16.
Le maggiori evidenze riguardano specifiche proteine di fusione, tra cui GDNF, PARK2, TFEB, SMN1 e MeCP2, trasportate con successo nelle cellule ospiti. In particolare si è distinta MeCP2, proteina implicata nella sindrome di Rett, un disordine del neurosviluppo, dimostrando anche un’associazione funzionale con la cromatina, il complesso ecosistema di DNA, RNA, proteine e metaboliti nel nucleo delle cellule in cui si esprimono i geni.
Gli sviluppi futuri
I ricercatori si metteranno ora al lavoro per confermare queste prime evidenze e dare riposte anche sulla sicurezza del parassita ingegnerizzato e sulla potenziale applicazione come vettore nel trattamento delle malattie neuropsichiatriche, con particolare indicazione per quelle dell’età evolutiva.
Fonte: Bracha S, Johnson HJ, Pranckevicius NA et al. Engineering Toxoplasma gondii secretion systems for intracellular delivery of multiple large therapeutic proteins to neurons. Nat Microbiol, 2024, 9(8):2051-2072.
