La malattia di Alzheimer è una delle maggiori sfide per le società che invecchiano in tutto il mondo. Nonostante i notevoli progressi nello sviluppo di biomarcatori e terapie in grado di modificare il decorso della malattia, l’invecchiamento stesso rimane il principale fattore di rischio. Promuovere una longevità in salute rappresenta, pertanto, una delle strategie potenzialmente più efficaci e scalabili per la prevenzione della malattia.
I meccanismi biologici che guidano l’invecchiamento e la gerontologia stanno ridefinendo la malattia di Alzheimer come una condizione tendenzialmente prevenibile derivante da processi di invecchiamento cumulativi e modificabili. Alterazioni epigenetiche, infiammazione cronica di basso grado, disfunzione mitocondriale, stress ossidativo, compromissione dell’autofagia e della proteostasi, senescenza cellulare e disregolazione immunitaria interagiscono con la patologia dell’amiloide-β e della proteina tau, contribuendo alla progressione della neurodegenerazione.
Tali meccanismi possono agire sinergicamente nel corso di decenni, creando una lunga finestra preclinica durante la quale le strategie di prevenzione potrebbero risultare particolarmente efficaci.
Oltre agli agenti anti-amiloide, lo sviluppo terapeutico include sempre più composti che prendono di mira la neuroinfiammazione, la disfunzione microgliale, le alterazioni metaboliche, il danno mitocondriale e la senescenza cellulare. Le terapie di combinazione che affrontano simultaneamente la patologia di Alzheimer e i meccanismi correlati all’invecchiamento costituiscono un’area di particolare interesse, in quanto riflettono la natura multifattoriale del rischio di malattia.
Verso un modello proattivo incentrato sulla funzione
Il concetto di capacità intrinseca, definita come la combinazione delle capacità fisiche e mentali di un individuo, offre un quadro clinicamente applicabile per promuovere un invecchiamento sano e sostenere strategie di prevenzione lungo tutto l’arco della vita. Il declino della capacità intrinseca è fortemente associato a fragilità, disabilità, deterioramento cognitivo e a un carico aumentato di biomarcatori associati alla malattia di Alzheimer. Al contrario, gli individui che mantengono una buona capacità intrinseca tendono a mostrare una maggiore resilienza cognitiva e indicatori di un invecchiamento cerebrale più sano.
Il programma PROactive Solutions for Preserving Resilience (PROSP), sviluppato dall’Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H), si propone di affrontare i limiti di un modello sanitario prevalentemente focalizzato sul trattamento delle malattie conclamate, ponendo maggiore enfasi sulla preservazione della resilienza e sulla prevenzione del declino.
Secondo il programma in questione, il deterioramento funzionale (traiettoria della capacità intrinseca) può manifestarsi molto prima che la malattia clinica diventi evidente. L’obiettivo è dunque rilevare cambiamenti precoci e sottili nei domini fisico, cognitivo e fisiologico utilizzando un monitoraggio continuo, supportato dalla tecnologia, inclusi dispositivi indossabili e biomarcatori digitali. Questo approccio longitudinale potrebbe consentire di identificare precocemente cambiamenti rilevanti della traiettoria funzionale, creando opportunità per interventi tempestivi volti a prevenire o rallentare il declino.
Combinando la diagnosi precoce con interventi personalizzati e multidominio (ad esempio, attività fisica, nutrizione, impegno cognitivo e terapie biologiche emergenti), PROSPR mira non solo a ritardare il deterioramento, bensì anche a preservare e, ove possibile, recuperare la capacità funzionale. PROSPR integra analisi avanzate dei dati e intelligenza artificiale per favorire un’implementazione scalabile a livello di popolazione. In tal modo, PROSPR collega l’innovazione nella biologia dell’invecchiamento con i sistemi sanitari del mondo reale. PROSPR rappresenta un esempio di approccio orientato al passaggio da una medicina incentrata sulla malattia a un modello proattivo e incentrato sulla funzione, con il potenziale di prolungare la durata della vita in salute e preservare l’autonomia su larga scala.
La longevità in salute e la gerontologia si integrano, quindi, naturalmente con la prevenzione della malattia di Alzheimer. Agendo sui meccanismi fondamentali dell’invecchiamento, promuovendo una longevità sana e sviluppando terapie di combinazione razionali, questo approccio potrebbe contribuire a ritardare l’insorgenza della malattia e a ridurne l’incidenza e l’impatto sociale.
Mutazioni protettive associate al gene APOE
Negli ultimi trent’anni, il gene dell’apolipoproteina E (APOE) è stato riconosciuto come uno dei determinanti genetici chiave del rischio di malattia di Alzheimer sporadica. L’ allele APOE4 è un importante fattore di rischio genetico per l’Alzheimer ed è noto per esacerbare il processo patologico della malattia. L’identificazione di varianti protettive che possano ridurre il rischio o ritardare l’insorgenza dell’Alzheimer è di grande importanza per lo sviluppo di trattamenti efficaci.
La ricerca attuale indica che alcune varianti di APOE associate a un effetto protettivo possono contribuire a contrastare gli effetti biologici delle varianti genetiche associate a un rischio più elevato, offrendo nuove prospettive per la comprensione dei meccanismi di protezione dalla neurodegenerazione.
Funzione cognitiva e longevità di pari passo
In un recente studio, pubblicato su Alzheimer’s Dement, i ricercatori hanno utilizzato i dati longitudinali del National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC) per analizzare le traiettorie cognitive prima del decesso e la resilienza cognitiva in relazione alla neuropatologia in adulti con durate della vita comprese tra 50 e oltre 100 anni.
Gli individui con una maggiore durata della vita, in particolare i centenari, hanno mostrato sia livelli più elevati di funzione cognitiva preservata sia un declino cognitivo più lento e periodi più brevi di compromissione cognitiva prima del decesso, suggerendo una compressione del declino cognitivo nella longevità estrema. La relazione tra carico neuropatologico e rischio di demenza si è attenuata e la resilienza cognitiva alla neuropatologia è aumentata sostanzialmente con una maggiore durata della vita, indicando che la resilienza cognitiva potrebbe essere più comune negli individui con longevità estrema.
È stato anche osservato che le associazioni tra fattori genetici e modificabili e la resilienza cognitiva variano in base alla durata vita, condizione che potrebbe riflettere una selezione nel corso della vita degli individui maggiormente resilienti o una diversa distribuzione dei fattori di rischio nella longevità estrema.
I risultati di ricerca supportano l’ipotesi della compressione del declino cognitivo in età avanzata e sottolineano l’importanza della resilienza cognitiva per un invecchiamento sano. Strategie di intervento che migliorino la resilienza cognitiva potrebbero rappresentare una prospettiva di ricerca rilevante per preservare la funzione cognitiva nelle età più avanzate.
Fonti
- Bruno Vellas, Healthy longevity, intrinsic capacity, geroscience and Alzheimer’s disease prevention, The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease, Volume 13, Issue 5, 2026, 100570, ISSN 2274-5807, https://doi.org/10.1016/j.tjpad.2026.100570;
- Ma Y., Li Y., Wu G. et al. Protective mutations associated with APOE in Alzheimer’s disease. Mol Psychiatry 31, 3618–3636 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-026-03496-5;
- Zhang W, Cai W, Zhang Y, et al. Compression of cognitive decline and cognitive resilience in extreme longevity. Alzheimer’s Dement. 2025; 21:e70683. https://doi.org/10.1002/alz.70683.
