EGCG, degenerazione maculare senile e modulazione del segnale UPR

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L’apoptosi mediata da stress del reticolo endoplasmatico (RE-stress) è un fattore ben noto nella patogenesi della degenerazione maculare età correlata (AMD).

La modulazione del segnale UPR può rappresentare un bersaglio potenziale per approcci terapeutici della degenerazione maculare età correlata

Il reticolo endoplasmatico è la sede della sintesi e dell’avvolgimento tridimensionale delle proteine; RE-stress porta ad accumulo di proteine ​piegate male (misfolded) o non ripiegate (unfolded) che, a sua volta, attiva per sopravvivenza cellulare, la risposta UPR (unfolded protein response) che mira a ripristinare la funzione cellulare.

Se questa fallisce, una  prolungata condizione di stress promuove la morte cellulare; tuttavia, la transizione tra adattamento e apoptosi indotta da stress RE non è stata ancora chiaramente compresa.

Questo studio ha indagato l’effetto regolatore di (-)-epigallocatechina gallato (EGCG) in un modello cellulare (cellule di topo dell’epitelio pigmentato retinico: MRPE) con induzione di RE-stress da perossido di idrogeno (H2O2) e  alterazioni dell’omeostasi del calcio (via tapsigargina).

Le molecole ossidanti hanno incrementato i livelli intracellulari di calcio [Ca(2 +)i] nel reticolo endoplasmatico e mitocondri. EGCG ha ripristinato l’omeostasi di [Ca(2+)]i diminuendo la produzione di ROS con inibizione della proibitina di tipo I.

L’effetto di EGCG sull’apoptosi mediata da stress RE è stato chiarito esplorando le vie di segnale UPR.

Dalla sperimentazione è emerso che (-)-epigallocatechina gallato ha sottoregolato (in cellule MRPE) GRP78, CHOP, PERK, ERO1α, IRE1α, PARP clivata, caspasi 3 clivata, caspasi 12 e ha sovraregolato l’espressione della calnexina (un chaperon molecolare del RE).

L’inibizione dell’apoptosi dovuta a EGCG è stata confermata dall’espressione delle proteine ​​Akt, PTEN e GSK3β.

In cellule MRPE con EGCG è risultata aumentata la fosforilazione di Akt in Ser473 e PTEN in Ser380; la fosforilazione in ser9 di GSK3β è risultata invece inibita.

Secondo gli autori della ricerca questi e altri risultati suggeriscono che, in cellule MRPE, le molecole antiossidanti, (-)-epigallocatechina gallato in particolare, possono inibire la morte cellulare attraverso il corretto bilanciamento della produzione di ROS e dei livelli intracellulari di calcio, con relazione alla risposta  UPR nel reticolo endoplasmatico.

Gli autori ritengono quindi che la modulazione del segnale UPR possa rappresentare un bersaglio potenziale per approcci terapeutici della degenerazione maculare età correlata, ad esempio con (-)-epigallocatechina gallato (EGCG).

Ricerca realizzata da associati a vari istituti, fra questi: Department of Biotechnology, Kalasalingam University, Tamil Nadu, India; Department of Ophthalmic Research, Cole Eye Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH,  USA.

Karthikeyan, Bose, Lakshminarasimhan Harini, Vaithilingam Krishnakumar, Velu Rajesh Kannan, Krishnan Sundar, and Thandavarayan Kathiresan. “Insights on the Involvement of (-)-epigallocatechin Gallate in ER Stress-mediated Apoptosis in Age-related Macular Degeneration. Apoptosis. 2016 Oct 24 [Epub].

 

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