I linfociti T citotossici CD4 (CD4 CTLs) nei supercentenari rappresentano un’interessante firma immunitaria associata all’invecchiamento sano e a una possibile maggiore capacità di risposta alle minacce legate all’età.
I supercentenari, individui che vivono fino a 110 anni o oltre, forniscono un modello di invecchiamento sano, raggiungendo una longevità eccezionale evitando o ritardando l’insorgenza delle principali malattie legate all’età, come i disturbi cardiovascolari e il cancro. Mantengono profili immunitari, cardiovascolari ed epigenomici che appaiono più giovani rispetto a quanto atteso sulla base della loro età cronologica.
Nei supercentenari è stata osservata un’elevata frequenza di linfociti T citotossici CD4 (CD4 CTLs) all’interno delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). Questi CD4 CTLs mostrano tipicamente una perdita di CD27 e CD28, una caratteristica comunemente associata a cellule T CD4 e CD8 altamente differenziate nel contesto dell’invecchiamento.
Linfociti T citotossici CD4: lo stato dell’arte
I CD4 CTLs sono un sottogruppo insolito di cellule T che esprimono sia CD4 sia molecole effettrici associate alla citotossicità, caratteristica che li rende un’eccezione alla classificazione convenzionale dei lignaggi CD4 e CD8.
In condizioni fisiologiche, i CD4 CTLs sono rari nel sangue periferico, rappresentando in genere meno del 5% della popolazione totale delle cellule T. Al contrario, i CD4 CTLs sono stati costantemente rilevati nel contesto di infezioni virali come CMV, HIV e SARS-CoV-2: diversi studi ne hanno riportato l’attività antivirale attraverso la secrezione di perforina e granzimi e l’attivazione della via Fas/FasL.
Ricerche recenti hanno, inoltre, dimostrato che i CD4 CTLs sono in grado di uccidere le cellule tumorali in modo dipendente dalla classe II del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) in vari tipi di tumore, tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il tumore della vescica, il melanoma e il tumore del colon-retto.
Un possibile ruolo nella difesa contro il cancro
Il ruolo dei CD4 CTLs nel contesto dell’invecchiamento sano rimane poco chiaro, in particolare in individui come i supercentenari, che mantengono uno stato di salute con un’alta frequenza di CD4 CTLs.
Utilizzando la profilazione immunitaria a singola cellula, un recente lavoro, pubblicato su Cell Reports, ha preso in esame le cellule T di supercentenari. I ricercatori hanno valutato 28 individui giapponesi, divisi in tre gruppi: otto di età compresa tra 70 e 99 anni, dieci tra 100 e 109 e altri dieci di almeno 110 anni.
«Anziché mostrare segni di esaurimento, i CD4 CTLs rimangono altamente attivi e potrebbero aiutare l’organismo a far fronte alle minacce persistenti che aumentano con l’età», ha affermato il primo autore dello studio, Kosuke Hashimoto.
La ricerca ha riportato che i CD4 CTLs iniziano ad espandersi intorno ai 100 anni, con una perdita sequenziale di CD27/CD28 senza evidenza di esaurimento. I CD4 CTLs sono risultati dominati da cloni di grandi dimensioni, con i cloni principali che rappresentavano in media il 33,3%, indicando una stimolazione ripetuta da parte di antigeni persistenti.
In aggiunta, le sequenze CDR3β dei cloni principali corrispondevano a quelle delle cellule T espanse nei tumori, in particolare nel carcinoma polmonare. Esperimenti di stimolazione ex vivo hanno rivelato che i CD4 CTLs sono costituiti da sottopopolazioni definite da modelli di espressione di interleuchine, suggerendone la plasticità all’interno dello stesso clone.
«La somiglianza tra queste sequenze recettoriali e quelle trovate nelle cellule T isolate dai tumori suggerisce che i CD4 CTLs potrebbero aiutare a riconoscere i tumori prima che diventino clinicamente rilevabili -, ha aggiunto Hashimoto. – Potrebbe essere che i cambiamenti immunitari nell’età estremamente avanzata siano meglio comprensibili come una riorganizzazione del sistema immunitario piuttosto che come un semplice indebolimento».
In conclusione, i risultati ottenuti suggeriscono che i CD4 CTLs si espandono e si diversificano come adattamento agli antigeni persistenti, contribuendo potenzialmente alla longevità attraverso il controllo dei tumori.
Studio
