Le cellule, nel pieno delle loro funzioni vitali, sono caratterizzate da un costante dinamismo. Il mantenimento di questa capacità di risposta alle fluttuazioni delle condizioni cellulari, noto come omeodinamica, rappresenta una delle peculiarità distintive di un sistema biologico giovane. Un esempio fondamentale di omeodinamica è la flessibilità metabolica, ossia la capacità di usare in modo dinamico e appropriato diversi substrati energetici per soddisfare il fabbisogno energetico di cellule, tessuti e dell’intero organismo.
Con l’avanzare dell’età, la flessibilità metabolica diminuisce progressivamente: la risposta al digiuno e all’alimentazione si attenua, determinando una compromissione dell’induzione dell’ossidazione degli acidi grassi negli organismi più anziani lungo lo spettro evolutivo. Di conseguenza, aumenta la dipendenza dai carboidrati come principale fonte energetica, fenomeno associato a un maggiore accumulo di tessuto adiposo e a un incremento della lipotossicità.
Nel loro insieme, tali alterazioni favoriscono lo sviluppo di disfunzioni metaboliche connesse all’età, che possono culminare nell’insorgenza della sindrome metabolica cronica. Preservare la flessibilità metabolica è, pertanto, fondamentale per promuovere un invecchiamento sano e mitigare l’insorgenza di disturbi metabolici legati all’età.
Lo stato dell’arte
Gli studi finora disponibili sulla perdita di flessibilità metabolica con l’età si sono concentrati principalmente sui segnali ormonali intertissutali che mantengono l’omeostasi del glucosio, come la produzione, la secrezione e la sensibilità all’insulina. Le conoscenze sui meccanismi cellulari intrinseci che sostengono la flessibilità metabolica durante l’invecchiamento sono, invece, molto limitate.
A livello intracellulare, la mobilizzazione dei lipidi è alla base della plasticità metabolica e questo complesso processo si basa su un coordinamento dinamico tra goccioline lipidiche (LD), mitocondri e perossisomi. Sebbene ricerche recenti suggeriscano che tali organelli formino una rete metabolica, non è ancora chiaro se l’invecchiamento comprometta il coordinamento di questa rete e se il malfunzionamento di un suo nodo possa innescare il collasso degli altri.
Perossisomi, orchestratori centrali nella rete interorganellare
Uno studio, pubblicato su Nature Aging, prende in esame l’importazione delle proteine nei perossisomi come regolatore causale dell’inflessibilità metabolica e del collasso degli organelli correlati all’età.
Utilizzando la profilazione multi-omica, i ricercatori hanno scoperto che l’invecchiamento compromette selettivamente la funzione dei perossisomi. I nodi centrali che regolano l’importazione proteica perossisomiale, come PEX5, diminuiscono rapidamente con l’età, rendendo difettosa l’importazione delle proteine nei perossisomi e pregiudicandone la competenza metabolica.
La compromissione dell’importazione proteica perossisomiale determina causalmente l’espansione patologica delle goccioline lipidiche intracellulari (LD) e la propagazione di LD resistenti alla lipolisi, arricchite in acidi grassi polinsaturi a catena lunga (PUFA-TG).
Dal punto di vista temporale, questi difetti precedono e determinano la disfunzione mitocondriale, tra cui iperpolarizzazione, rigonfiamento e insufficienza bioenergetica, suggerendo che la disfunzione perossisomiale inneschi un fallimento sequenziale della comunicazione tra gli organelli che culmina nell’inflessibilità metabolica.
A livello meccanicistico, le vie perossisomiali sono regolate dalla restrizione calorica (DR) e dal recettore nucleare conservato NHR-49, omologo funzionale del recettore alfa attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-α), regolatore dell’ossidazione degli acidi grassi (FAO). NHR-49 modula l’espressione dei geni perossisomiali e la sua attività diminuisce con l’età, contribuendo al collasso della funzione perossisomiale. Stati di ridotta disponibilità energetica, come la restrizione calorica (DR), che preservano l’attività di NHR-49, sostengono la funzione perossisomiale e mantengono sia la dinamica delle goccioline lipidiche (LD) sia quella mitocondriale.
La perdita dell’importazione proteica perossisomiale abolisce completamente la longevità mediata dalla restrizione calorica (DR) e la sovraespressione di prx-5 è sufficiente a promuovere effetti benefici sulla dinamica degli organelli e sulla longevità.
Funzione perissisomiale, un determinante critico
Lo studio identifica la funzione perossisomiale come un determinante critico del coordinamento degli organelli e della plasticità metabolica durante l’invecchiamento.
I risultati ottenuti dimostrano che i perossisomi sono orchestratori centrali nella complessa rete interorganellare che regola l’omeostasi lipidica e che la perdita della funzione perossisomiale determina l’inflessibilità metabolica associata all’età. Data la conservazione della funzione perossisomiale e del metabolismo lipidico tra le specie, le evidenze confermano un meccanismo cellulare critico che regola l’efficienza con cui gli organismi giovani mobilitano i lipidi, attribuendo ai perossisomi un ruolo centrale nel processo.
Sono auspicabili ulteriori ricerche per verificare se il potenziamento dell’importazione proteica perossisomiale possa ritardare la disfunzione metabolica associata all’invecchiamento dei mammiferi o fungere da strategia terapeutica nelle malattie legate all’età caratterizzate da squilibrio lipidico e insufficienza mitocondriale.
Studio
