Livelli elevati di tirosina, un amminoacido legato al metabolismo proteico, potrebbero influenzare la durata della vita con potenziali effetti specifici per sesso, tali da rimettere in discussione le ipotesi su dieta e longevità.
È quanto suggerisce un’ampia analisi genetica, basata su dati della biobanca del Regno Unito, pubblicata su Aging.
Nuovi parametri di longevità
Sotto osservazione di ricercatori inglesi è il ruolo di fenilalanina, un amminoacido essenziale, fondamentale per la sintesi proteica e la produzione di neurotrasmettitori come dopamina, noradrenalina, e della tirosina in un contesto di life span, di maggiore longevità. Inoltre, sono stati attenzionati gli stili di vita, in particolare le abitudini alimentari: la restrizione proteica nella dieta, in particolare degli amminoacidi che rispondono a questo meccanismo, è stata associata a un aumento della durata della vita.
Studi sperimentali avrebbero, infatti, dimostrato la capacità della tirosina di regolare le risposte fisiologiche a una dieta a basso contenuto proteico, così come una sua ridotta assunzione sarebbe in grado di modulare i percorsi di rilevamento degli amminoacidi, di ridurre la tirosina endogena e prolungare la durata della vita nei modelli animali.
Diversamente, livelli elevati di fenilalanina, precursore della tirosina, sembrerebbero associare alla perdita dei telomeri, allo sviluppo di diabete di tipo 2 e di malattie infiammatorie. Le evidenze, inoltre, suggerirebbero che la fenilalanina venga ossidata a meta-tirosina, un metabolita tossico che si ritiene riduca la durata della vita in Caenorhabditis elegans. Sono invece insufficienti gli studi di questi stessi aminoacidi nell’uomo; con questa intenzionalità è stato avviata una “sperimentazione” da parte dei ricercatori inglesi.
Lo studio
Le indagini sul ruolo di fenilalanina e della tirosina in relazione all’allungamento e/o riduzione della “Life Span”, sono state condotte utilizzando la regressione di Cox, utile a valutare eventuali associazioni tra i livelli plasmatici basali di tirosina e fenilalanina e la mortalità per tutte le cause nella coorte della United Kingdom Biobank (UKB).
L’analisi è stata condotta per sesso, età, fumo, consumo di alcol, etnia, indice di massa corporea, attività fisica, istruzione e indice di deprivazione di Townsend, misura sintetica per valutare il disagio socio-economico a livello territoriale.
Inoltre, è stato esaminato il rapporto tra livelli di tirosina e fenilalanina e la mortalità per cancro e malattie cardiovascolari (CVD). Successivamente, anche sulla base di queste valutazioni, sono stati condotti studi di associazione genomica (GWAS) combinati e sesso-specifici su tirosina e fenilalanina nell’UKB. È stata calcolata, ad esempio, l’ereditabilità basata sui polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) e dai GWAS sono stati derivati strumenti genetici per la tirosina e la fenilalanina circolanti, in particolare gli SNP con significatività genomica.
Gli SNP significativi sono stati poi applicati su tutto il genoma associati a tirosina e fenilalanina nell’UKB in un’analisi di randomizzazione mendeliana (MR) a due campioni e a un GWAS sull’età raggiunta dai genitori (un indicatore della durata della vita) in una popolazione di discendenza europea per stimare l’effetto sulla durata della vita. Infine, sono state eseguite analisi MR multivariate per valutare gli effetti indipendenti di tirosina e fenilalanina.
L’impatto di fenilalanina e tirosina sulla longevità
Sono stati inclusi nello studio circa 272.475 individui della coorte UKB di cui erano disponibili dati su livelli di aminoacidi, fattori confondenti e stato di morte. Sulla totalità del campione si sono registrati 23.964 decessi, di cui 9.734 nelle donne e 14.230 negli uomini, nello specifico la fenilalanina plasmatica è stata associata a una maggiore mortalità per tutte le cause in generale e in entrambi i sessi, mentre la tirosina plasmatica a un rischio elevato di mortalità in generale e solo negli uomini.
Inoltre, è emerso che un rapporto tirosina/fenilalanina più elevato correlati a un minor rischio di mortalità per tutte le cause in generale e nelle donne. Nell’analisi di mortalità specifica per malattia, la fenilalanina plasmatica avrebbe una relazione con la mortalità per cancro e malattie cardiovascolari, a fronte della tirosina in cui non si sarebbero evidenziate specifiche associazioni.
Le analisi con spline cubiche ristrette, strumenti statistici utilizzati per modellare relazioni non lineari tra variabili, imponendo che la curva sia lineare in specifici punti, hanno suggerito una potenziale non linearità nelle associazioni, con punti di svolta vicini alle concentrazioni medie della popolazione, indicando che le associazioni erano più pronunciate a livelli circolanti più elevati.
Architettura genetica di fenilalanina e tirosina
Nel GWAS, le stime di ereditarietà per tirosina e fenilalanina erano rispettivamente 0,09 e 0,04. In totale, sono stati identificati 2.422 e 11.379 SNP significativi a livello genomico per fenilalanina e tirosina, rispettivamente. Nell’analisi sesso-specifica sono stati rilevati 1.099 e 946 SNP nei maschi e nelle femmine per la fenilalanina, e 5.297 e 4.840 varianti nei maschi e nelle femmine per la tirosina, rispettivamente.
Dopo l’esclusione delle varianti genetiche correlate, 74 e 21 SNP sono stati utilizzati come strumenti genetici per tirosina e fenilalanina nell’analisi combinata a fronte invece di 12 SNP nei maschi e 10 nelle femmine nelle analisi sesso-specifiche correlate alla fenilalanina e 45 SNP nei maschi e 29 nelle femmine per la tirosina.
Gli SNP associati a questi amminoacidi erano localizzati in geni cruciali per la regolazione, il metabolismo e il trasporto degli amminoacidi, ad esempio per la fenilalanina la fenilalanina idrossilasi (PAH), il membro 1 della famiglia dei trasportatori di soluto 17 (SLC17A1), SLC43A1, SLC38A4, la carbamoil fosfato sintasi 1 (CPS1), la glutatione S-transferasi mu 1 (GSTM1) e la glutatione S-transferasi alfa 2 (GSTA2) e per la tirosina PAH, GSTM1, 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi (HPD) e CPS1.
Le evidenze
Dalla randomizzazione mendeliana è emerso che livelli elevati di fenilalanina geneticamente previsti erano associati a una maggiore durata della vita solo nei maschi, mentre gli aumenti geneticamente previsti dei livelli di tirosina a una durata di vita più breve nella popolazione generale con associazioni inverse direzionalmente coerenti in entrambi i sessi, sebbene la forza statistica variasse a seconda del metodo analitico nelle analisi MR univariate.
Nelle analisi MR multivariate, la fenilalanina non era più associata alla durata di vita in entrambi i sessi dopo aver controllato la tirosina.
Al contrario, la tirosina era associata a una durata di vita più breve, in particolare nei maschi, dopo aver controllato la fenilalanina, con evidenze più deboli e meno coerenti nelle femmine, a seconda del metodo analitico utilizzato.
In sintesi, livelli di tirosina più elevati, previsti geneticamente, sembrano correlare a una durata della vita più breve, mantenuta nei maschi indipendentemente dalla fenilalanina; al contrario, la fenilalanina non è stata associata in modo indipendente alla durata della vita.
Questi risultati sottolineano il potenziale ruolo della tirosina nella longevità umana e giustificano ulteriori indagini.
Fonte
Zhao JV, Sun Y, Zhang J et al. The role of phenylalanine and tyrosine in longevity: a cohort and Mendelian randomization study. Aging, 2026, 17(10), 2500-2533. Doi OI: 10.18632/aging.206326
