Riprogrammazione cellulare, IA per predire patologie o per contrastare la “pandemia delle malattie croniche correlate all’invecchiamento. Sono il futuro della sanità digitale, altamente tecnologica, profilato al Milan Longevity Summit.
Riprogrammazione cellulare, un aiuto dalla tecnologia
Costruire algoritmi che siano in grado di capire il linguaggio della biologia, quindi impiegabili per aumentare la resilienza delle cellule e renderle più resistenti a insulti, potenziali trigger per l’insorgenza di specifiche patologie. Sono alcune delle sfide che si pone la “riprogrammazione cellulare”, ambito di ricerca esploso intorno al 2010, quando il Premio Nobel Shinya Yamanaka scoprì che una qualunque cellula dell’organismo poteva essere in qualche modo riportata a uno stato embrionale, tramite l’attivazione di quattro proteine – Oct3/4, Sox2, Klf4 e c-Myc – oggi definiti fattori Yamanaka. Fattori che, agendo come interruttori genetici, consentono di “riprogrammare” le cellule adulte del corpo trasformandole in cellule staminali pluripotenti indotte (iPS), cioè in cellule prive di tutti gli Hallmarks of age, restituendo loro la capacità di metilazione, riparazione del Dna e così via, come una cellula giovane.
La scoperta ha dato inizio alla medicina della “rigenerazione”. Tale evidenza tuttavia non è stata riscontrata in modelli in vivo, in topi, nei quali cellule iPS, utilizzate per la rigenerazione dei tessuti, hanno indotto lo sviluppo di teratomi, forme tumorali benigne. Studi piuttosto recenti di Altos Labs, la cui mission è ripristinare la salute e la resilienza cellulare attraverso il ringiovanimento cellulare per contrastare malattie, lesioni e disabilità che possono verificarsi nel corso della vita, sembrano dimostrare che bloccando il processo di riprogrammazione, prima che la cellula diventi iPS, queste perde la sua entità somatica e gli hallmarks of aging.
Strategie che applicate in vivo, su topi, farebbe osservare un ringiovanimento funzionale e una rigenerazione tissutale, arrivando a ristabilire le funzioni primarie. L’età è un’importante “variabile” che impatta ad esempio sul cambiamento del genoma, insieme ad altre condizioni, come le malattie, portando a una deriva epigenetica.
Capire i meccanismi che mutano i comportamenti di una cellula giovane e vecchia, i cambiamenti dell’espressione di geni, l’innesco e la stabilità del processo, è fondamentale in un contesto di riprogrammazione cellulare, aprendo la via a una medicina basata sul cambiamento di questi processi, andando oltre la personalizzazione.
L’IA, in quest’ottica, può fornire informazioni aggiuntive alle attuali conoscenze della biologia cellulare. Ad esempio attraverso le cellule virtuali, una sorta di digital twins, che tramite la creazione di algoritmi specifici potrebbero rappresentare il modo in cui le cellule funzionano, immagazzinando tutti i dati ottenuti dall’analisi cellulari: immagini, genomica, proteomica, metabolimica e altri omics. Le cellule virtuali possono fornire informazioni su cosa accade a una cellula dopo una perturbazione, un farmaco, un insulto, che ne altera lo stato.
L’idea è di andare a incidere sul design di queste cellule, tramite l’IA, a partire da dati specifici. Il futuro è passare a world models, modelli che applicati alle cellule biologiche puntano a creare veri e propri “laboratori in silico” (gemelli digitali) capaci di simulare il comportamento cellulari. Un sistema non solo di in grado di informare ciò che succede a una cellula dopo la perturbazione ma anche prevedere le evoluzioni tessutali nel lungo termine.
iAge, l’orologio infiammatorio dell’invecchiamento
Quello tra infiammazione e sistema immunitario è un binomio ancora poco indagato in relazione alla longevità. Il ruolo del sistema immunitario nel mantenimento della salute umana e nella protezione dalle infezioni è riconosciuto da oltre cento anni, ma solo in epoche recenti è emerso ed è stato suggerito che le componenti infiammatorie del sistema immunitario, spesso cronicamente elevate nell’anziano, si associno a una maggiore incidenza di tumori, malattie cardiovascolari, disturbi neurodegenerativi e altre importanti patologie.
Inoltre, nella regolazione dell’invecchiamento fisiologico, nove tratti distintivi dell’invecchiamento ben consolidati, sembrano svolgere un ruolo predominate nel processo: instabilità genomica, accorciamento dei telomeri, modificazioni epigenetiche, perdita di proteostasi, alterazione della percezione dei nutrienti, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, esaurimento delle cellule staminali e alterazione della comunicazione intracellulare. Tutti fattori collegati a un’infiammazione sistemica persistente, quindi cronica.
Quest’ultima scatenata, così si ritiene, da stimoli fisici, chimici o metabolici (gli agenti sterili), rilasciati ad esempio da cellule danneggiate e da insulti ambientali, generalmente definiti “modelli molecolari associati al danno” (DAMP). Questo tipo di infiammazione, associato all’invecchiamento, è caratterizzato da un grado basso e da persistenza, che porta a danni collaterali a tessuti e organi.
La criticità è data dall’assenza di biomarcatori standard per caratterizzare uno stato infiammatorio cronico e gli studi hanno generalmente prodotto risultati contrastanti. Su quest’aspetto sta investendo la ricerca: gli ultimi studi identificherebbero in un parametro composito cellulare per l’invecchiamento immunitario (IMM-AGE), un fattore importante per mortalità per tutte le cause.
Su questa base è stato avviato il progetto Stanford 1000 Immunomes Project (1KIP), uno studio sull’immunità di oltre 1.000 individui tramite la raccolta di campioni biologici tra il 2007 e il 2016, compreso campioni di sangue periferico processati e analizzati utilizzando diverse piattaforme tecnologiche per l’espressione genica, i livelli sierici di citochine, la composizione delle sottopopolazioni cellulari, le risposte cellulari a molteplici stimoli e la sieropositività all’infezione da citomegalovirus (CMV).
Nello specifico, l’impiego di metodi di apprendimento profondo (deep learning) sui biomarcatori immunitari del sangue ha consentito di costruire un indicatore di infiammazione cronica correlata all’età: l’iAge, un orologio infiammatorio dell’invecchiamento.
L’iAge sarebbe in grado di predire importanti fenotipi di invecchiamento e fornire informazioni sui meccanismi che portano all’invecchiamento vascolare. Parametro, quest’ultimo, che è stato associato a una longevità eccezionale e alla mortalità per tutte le cause nello studio Framingham Heart Study. Le evidenze porterebbero a ritenere che il principale fattore che contribuisce all’iAge si associ alla chemiochina CXCL9, correlata all’interferone (IFN) e a sua volta associata a una sovraregolazione di diversi geni coinvolti nelle vie infiammatorie, a una sottoregolazione delle vie di proliferazione e alla senescenza cellulare endoteliale.
Oltre a ciò, in studi sperimentali su topi, CXCL9 avrebbe soppresso la funzione vascolare nel tessuto aortico, agendo in uno studio di validazione su anziani sani sul rimodellamento cardiaco subclinico e la rigidità arteriosa. Se ulteriori studi confermassero i risultati ottenuti, questo parametro potrebbe essere utilizzato per distinguere un invecchiamento sano da uno patologico.
Gestire le malattie croniche con IA e l’Healthspan Engineering
In Italia, le malattie croniche colpiscono circa il 40% della popolazione (24 milioni di persone), di cui oltre 12 milioni soffrono di multi-cronicità (più patologie insieme), fra queste sono incluse malattie cardiovascolari, tumori, malattie respiratorie croniche, diabete. A livello globale, le NCDs (Malattie Croniche Non Trasmissibili) rappresentano la principale causa di morte, provocando oltre il 70% di tutti i decessi annuali.
Numeri che le decretano come “pandemiche” e la cui rotta può (e deve) essere invertita, attuando alcuni caposaldi:
- prevenzione tramite una diagnosi predittiva per neutralizzare e annullare i fattori di rischio invisibili anni prima che progrediscano verso una condizione di malattia vera e propria,
- invertire il decorso nelle fasi inziali,
- trattare le persone con diagnosi già certa, prevenire la ricorrenza di malattia dopo un iniziale risposta, positiva, al trattamento.
Le malattie croniche sono un acceleratore dell’invecchiamento, ad esempio il diabete incide sensibilmente sulla Lifespan, riducendo la sopravvivenza di 13 anni negli USA, di 24 anni nel mondo, di 47 anni nei paesi a basso reddito.
L’Healthspan Engineering, cioè il passaggio da un’ottica di “anti-aging” a un approccio proattivo è uno strumento possibile. Sfruttando biotecnologie e IA, questo approccio intende ripristinare la riserva funzionale di tessuti e organi, puntando a fare quadrare la curva della salute per vivere a lungo in piena autonomia. Ciò richiede un cambio di paradigma da sistemi sanitari reattivi a preventivi in grado di mitigare l’onda delle NCDs, intercettando e neutralizzando i fattori pericolosi prima della loro evoluzione patologico o immediatamente dopo la comparsa, ma a uno stadio ancora molto iniziale.
Cambiamento che deve accompagnarsi allo sviluppo, continuo di soluzioni terapeutiche accessibili e con un buon rapporto costo-efficacia. L’Healthspan Engineering rivoluziona i sistemi di salute attualmente concepiti: agisce, infatti, in prevenzione, evitando che la persona diventi paziente in una catena di profitto che di fatto inizia solo quando la persona è malata, contribuisce alla riduzione dei costi sanitari che in USA, ad esempio, superano ad oggi i 5,6 trilioni/anno di $ (20% del PIL). Ammontare che aggiunto alla salute ogni anno potrebbe produrre 38 trilioni di $ in termini di beneficio economico globale, secondo uno studio di nature Aging del 2021.
Prima misura è intervenire su fattori identificabili ben noti (peso, junk food, alcool) e su quelli invisibili: diagnosi predittive per rilevare fattori di rischio invisibili, nutrizione sana (cibi a basso indice glicemico e infiammatorio, controllo dei tempi e delle porzioni), esercizio e attività fisica, promozione della salute e dell’esercizio mentale, avere obiettivi, vita sociale, qualità del sonno, prevedere una supplementazione con molecole naturali protettive, quando non sufficientemente integrate con una dieta sana o con un incremento funzionale all’età cronologica, ricorrere a GLP-1 RA, agonisti del recettore del GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) per resettare il sistema quando i pilastri dell’healthspan non sono più sufficienti, ripristinando poi un ecosistema di Healthspan.
Oltre a questo, un’opportunità è creare un IA Avatar tramite la BioReveal, ovvero l’Healthspan DBS (Dried Blood Spot) test, moderni kit per la raccolta del sangue a domicilio che misurano i principali biomarcatori metabolici e di longevità.
Una singola goccia di sangue è, infatti, in grado di fornire una valutazione multidimensionale dei fattori di rischio biologici associati a un invecchiamento accelerato e a una progressione verso malattie croniche, età correlate, diabete compreso. Nella pratica, questo di traduce in programmi personalizzati di helathspan (stratificazione dei pazienti per inflammaging, firme metabolomiche e lipidomiche per orientare a una corretta nutrizione, supplementazione e stili di vita), diagnosi dei rischi preclinici (identificazione del fenotipo di deficit di risoluzione anni prima che patologie cardiometaboliche o neuroinfiammazione si manifestino), interventi di monitoraggio (quantificare la risposta all’Healthspan in termine di settimane, non di anni), clinical-trial companion (fenotipizzazione longitudinale per studi, decentralizzati, incentrati sulla durata della salute e real world evidence).
Tutto questo è oggi più possibile grazie alla democratizzazione dell’Healthspan, tramite adeguati strumenti: smart ring, watches, ECG Patch, CGMS (Continuous Glucose Monitoring System).
Non ultimo lo sviluppo di AI Agent, già impiegati ad esempio in un ospedale cinese, il primo gestito interamente da 42 medici dotati di IA o lo sviluppo di smart post che, in ambito healthcare, possono essere applicati ad esempio per auto check-in e prenotazione di appuntamenti, consulenze in telemedicina, dispensazione di farmaci e rinnovo di prescrizioni, testing station per valutare, in tempi rapidi il benessere o lo stato di patologie croniche.
In Italia, l’innovazione tecnologica è rappresentata dalla prima supertac con IA, installata all’Ospedale Pederzoli di Peschiera del Garda: l’esame, rapidissimo, solo 10 secondi, riesce a scoprire tumori invisibili, con riduzione delle radiazioni del 70%.
In conclusione, IA e Healthspan Engineering sono ad oggi le migliori opportunità per mitigare la pandemia di malattie età-correlate, il collasso dei sistemi sanitari reattivi, costi sanitari insostenibili, attese di mesi e anni per visite mediche specialistiche, errori medici e morti prevenibili.
