Nel corso degli ultimi anni, la ricerca ha dato importanti risposte sulla crucialità e centralità dei telomeri nel processo di invecchiamento. Tuttavia, molte sfide sono ancora aperte, non ultimo la possibilità di portare in clinica alcune terapie, sulla base di evidenze di laboratorio su modelli murini, volti a modulare i segnali di allarme coinvolti nel malfunzionamento dei telomeri. Tali alterazioni, infatti, possono manifestarsi secondo un andamento fisiologico, o patologico, accelerando in maniera abnorme la loro degenerazione. Al centro di importati studi e scoperte, alcune molto recenti, sono i ricercatori italiani.
Opinion leader in materia, riconosciuto a livello internazionale, è Fabrizio d’Adda di Fagagna, biologo cellulare esperto nello studio dei processi di invecchiamento delle cellule, direttore dell’Unità di ricerca Risposta al danno al DNA e senescenza cellulare presso IFOM (Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare ETS) di Milano e Dirigente di Ricerca presso l’Istituto di Genetica Molecolare IGM-CNR “Luigi Luca Cavalli-Sforza” a Pavia.
Identikit, funzione e ruolo
I telomeri sono le estremità dei nostri cromosomi lineari, strutture di DNA a doppia elica, avvolte attorno a istoni, tipiche degli eucarioti, localizzate nel nucleo. Anche i telomeri, comunemente definiti “cappucci” dei cromosomi, come qualsiasi altra componente, organica, tissutale e cellulare del corpo sono soggetti a un inevitabile invecchiamento. Con il passare del tempo si erodono, diventano sempre più corti e/o si danneggiano.
«Quando questo processo accade, sia che i telomeri si accorcino, si usurino o subiscano un insulto che ne compromette la funzionalità – spiega d’Adda di Fagagna – attivano un allarme: il DNA Damage Response. Si tratta di un complesso meccanismo cellulare di sorveglianza e riparazione in grado di rilevare i danni al DNA, che possono essere causati da fattori esterni o interni, e ha la capacità e prerogativa di correggerne le alterazioni e i danni, mantenendo l’integrità del genoma. Se il danno è riparabile, la cellula arresta il ciclo cellulare e provvede al ripristino, altrimenti attiva processi di morte cellulare o senescenza cellulare per evitare la propagazione di mutazioni. Nel caso di un danno ai telomeri siamo nel secondo contesto: le cellule, infatti, percepiscono i telomeri eccessivamente corti non più come le punte dei cromosomi, normali e fisiologiche, ma come un DNA rotto: un evento estremamente grave per la cellula. Il DNA è, infatti, l’unico componente non sostituibile della cellula, da qui l’attivazione dell’allarme e la conseguente potenziale ricerca di strategie per provare a gestire e risolvere la situazione».
Tuttavia, quando si attiva il segnale di allarme è ormai tardi: il danno è già avvenuto. Si tratta del DNA DamageResponse, che innesca il processo di invecchiamento cellulare, conducendo alla senescenza. Pertanto, i telomeri accorciati o danneggiati rappresentano tra i principali fattori responsabili, portando la cellula verso l’apoptosi o la senescenza cellulare.
«Il processo di invecchiamento – prosegue l’esperto – è un primo importante problema poiché impedisce alla cellula di replicarsi e proliferare nella maniera corretta, nel rispetto del normale turn-over dal rinnovamento fino a morte cellulare. Gli esiti di questo mancato processo si riflettono sulla “senescenza” dell’intero organismo. Quasi a compensazione della perdita della capacità di contribuire al normale reset cellulare, queste stesse cellule attivano una nuova caratteristica: acquistano la capacità di secernere sostanze infiammatorie, le SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype, Fenotipo Secretorio Associato alla Senescenza), ovvero un insieme di molecole segnale che le cellule senescenti liberano nell’ambiente circostante. L’attività delle SASP è fonte di infiammazione progressiva, latente, di basso livello, tuttavia cronica e protratta. Ciò fa sì che l’infiammazione da cell intrinsic, specifica e limitata alle sole cellule, diventi sistemica, estendendosi oltre al “nucleo”, quindi attorno alla cellula stessa e da questa al tessuto e agli organi. Pertanto, alcuni componenti del SASP vengono identificati in clinica, come readout, cioè una sorta di indicatori di misurazione del processo di invecchiamento e di infiammazione». Esistono, però, alcuni contesti clinici che trasformano il processo di invecchiamento dei telomeri da fisiologico a patologico.
Acceleratori dell’invecchiamento
Specifiche mutazioni genetiche, alcune patologie rare e altre condizioni cliniche gravi sono promotrici del danneggiamento dei telomeri, più rapido e precoce rispetto al calendario biologico. Importanti gli impatti sulla riduzione della qualità e quantità di vita.
«Tra le patologie che possono velocizzare e alterare il normale processo di invecchiamento dei telomeri vi sono le TBD (Telomere Biology Disease) – chiarisce d’Adda di Fagagna – un gruppo di malattie genetiche in cui si osserva una deficienza in geni specifici, deputati al controllo della stabilità dei telomeri, come ad esempio la loro lunghezza. Le TBD sono, infatti, accomunate, da telomeri estremamente corti che correlano allo sviluppo, in età molto precoce, di patologie tipiche dell’anziano. Tra queste la fibrosi polmonare idiopatica (IPF), patologia cronica, rara e progressiva, caratterizzata dalla cicatrizzazione (fibrosi) del tessuto polmonare di (presunta) causa sconosciuta. In realtà quando la IPF è associata alle TBD, la causa alla base è bene nota e riconducibile alla mutazione di diversi geni che agiscono in maniera sensibile sul rapido accorciamento dei telomeri. I geni sono, inoltre, responsabili dell’alterazione indotta sui telomeri anche in forme di malattia famigliari e spesso anche in quelle sporadiche. Rientrano nelle TBD anche alcune disfunzioni del sistema ematopoietico, come l’anemia aplastica, malattia determinata dall’incapacità del midollo osseo di produrre un numero sufficiente di cellule sanguigne (globuli rossi, bianchi e piastrine), che a cascata porta alla riduzione della risposta immunitaria, quindi, delle difese contro agenti esterni, comprese le patologie infettive. Questo pool di fattori in sinergia induce il generale invecchiamento precoce del sistema interno e di quello ematopoietico nello specifico».
Infine, in altre condizioni patologiche in cui si ipotizza alla base una potenziale disfunzione telomerica, in termini di accorciamento dei telomeri e danneggiamento del DNA, non è stato ancora scientificamente dimostrato un nesso di casualità. Tra queste condizioni vi sono ad esempio le chronic kidney disease, o alcune patologie neurodegenerative e potenzialmente l’Alzheimer.
«Presso il nostro laboratorio – racconta d’Adda di Fagagna – abbiamo dimostrato in modelli murini con malattia di Alzheimer indotta che i neuroni, nel processo di invecchiamento accumulano una serie di danni ai telomeri e che questi ultimi pur mantenendo una certa lunghezza, comunque si danneggiano. Quindi, al pari di telomeri corti o estremamente corti, anche telomeri danneggiati causano a senescenza. Inoltre, in esperimenti in coltura abbiamo osservato come spegnendo questo allarme, il DNA Damage Response, sia possibile ridurre la patogenicità di questi eventi. Si tratta di una prima importante indicazione, supportata da evidenze sperimentali di danno ai neuroni, che suggerisce un possibile ruolo dei telomeri nella malattia di Alzheimer».
Prevenire i danni ai telomeri è possibile?
Difficile dire se sia possibile prevenire il danneggiamento, non vi sono studi né evidenze in materia. Tuttavia, alcuni comportamenti di “buona condotta” potrebbero contribuire a proteggere anche la salute dei telomeri. Fermo restando che non è possibile agire sulla componete genetica che, come detto, ha un ruolo chiave nel potenziare l’invecchiamento dei cappucci dei cromosomi. Ad esempio, si è notata una propensione a vivere più a lungo in soggetti appartenenti a famiglie longeve, l’indicazione pratica e generale è di adottare uno stile di vita sano.
Evitare il fumo, l’esposizione a fattori inquinanti, il consumo di alcool che costituiscono una minaccia per la salute longeva e, sempre per l’integrità dei telomeri, consumare una dieta sana, mantenere una buona igiene dl sonno dormendo una media di 8 ore a notte, praticare attività ed esercizio fisico, non necessariamente ad alta intensità ma regolare.
«Vi è evidenza, invece, che lo stress possa essere un determinante per la salute dei telomeri: un importante studio di Elizabeth Blackburn, premio Nobel per i suoi studi su telomeri e telomerasi – dichiara l‘esperto – ha mostrato come in soggetti esposti a fonti di stress prolungato, ad esempio madri che accudivano un figlio molto malato, i telomeri erano estremamente corti e/o danneggiati».
Gli studi del laboratorio dell’Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare ETS
Le ricerche condotte presso IFOM hanno posto le basi per una migliore conoscenza del ruolo e delle implicazioni dei telomeri nell’invecchiamento.
«Siamo stati i primi ad avere scoperto che telomeri troppo corti sono il trigger che accende l’allarme – dichiara d’Adda di Fagagna, ripercorrendo le fasi degli esperimenti fin qui condotti – e studi successivi ci hanno portato a migliorare il modello, dimostrando che i neuroni possono invecchiare anche in presenza di telomeri lunghi, ma danneggiati riproducendo nella cellula, come già anticipato, la stessa sequela di eventi negativi correlati a malfunzionamento e a un ambiente proinfiammatorio attorno al tessuto cellulare. Ulteriori esperimenti in modelli murini hanno poi evidenziato la possibilità di modulare, fino a poter spegnere questo allarme: i telomeri una volta danneggiati attuano, infatti, una trascrizione di RNA che rimane agganciato al telomero danneggiato favorendo l’attivazione dell’allarme».
Sulla base di questa evidenza i ricercatori di IFOM hanno disegnato un inibitore, un oligonucleotide antisenso, capace di legarsi a questo RNA e impedirne l’attività, quindi, spegnendo l’allarme fautore dell’invecchiamento della cellula e dei processi che portano all’infiammazione diffusa, cronica e persistente. «Abbiamo osservato questo meccanismo in cellule in coltura, umane e murine, e più recentemente anche in esperimenti in vivo. Per esempio – chiarisce il ricercatore – questo oligonucleotide antisenso di è dimostrato molto efficace in modelli murini con sindrome di Hutchinson-Gilford, o progeria, malattia genetica rarissima di cui era affetto Samy Basso, caratterizzata da un invecchiamento accelerato, precoce e progressivo che insorge già da primo anno di vita, associata a importanti implicazioni come problemi cardiaci e ossei, senza alterazione delle facoltà mentali. Abbiamo osservato che trattando con l’oligonucleotide antisenso topi che presentavano questa mutazione genetica, acquisivano una sopravvivenza superiore del 50%. Sulla base di questi dati, abbiamo esteso le nostre osservazioni a un modello che riteniamo di particolare valore per meglio comprendere le malattie telomeriche, tra cui la fibrosi polmonare, spesso associate a mutazioni che inattivano alcuni geni deputati al mantenimento dei telomeri, fra cui quelli della telomerasi, un enzima che favorisce il loro allungamento. È stato possibile osservare che in assenza di questo gene, i telomeri vanno incontro a un accelerato invecchiamento, quindi, a senescenza e decadimento strutturale».
I ricercatori hanno pertanto adottato un modello murino con gene della telomerasi mutato, osservando lo sviluppo di due gravi malattie: la fibrosi polmonare e un sistema ematopoietico non funzionante, che includeva anche le cellule staminali del sangue. In topi con fibrosi polmonare, l’oligonucleotide antisenso ha rallentato la progressione della malattia, e in forme conclamate ha favorito la regressione del processo. «Questo suggerisce che, almeno in modelli murini, non solo è possibile prevenire o ridurre l’evolversi della fibrosi polmonare – conclude Fabrizio d’Adda di Fagagna – ma che è addirittura potenzialmente reversibile. In maniera molto simile, la terapia ha migliorato in maniera significativa anche il sistema ematopoietico in topi con telomeri troppo corti e cellule staminali non pienamente funzionanti. Infine, abbiamo trattato alcune cellule umane: cellule staminali del sangue prelevate da soggetti anziani, sani, senza mutazioni e nulla di patologico, sono state esposte e trattate con oligonucleotidi antisenso in vitro osservando un aumento delle capacità delle cellule staminali di produrre più colonie e cellule figlie, grazie al potenziale “ringiovanimento” e a capacità proliferativa migliorata».
L’auspicio
I risultati di laboratorio ottenuti nei modelli murini fanno sperare che queste stesse performance possano essere replicabili anche nell’uomo e aprire la via allo sviluppo di terapie da portare in pratica clinica. Alcuni primi dati su materiali umani trattati ex vivo sono promettenti. «In relazione alle evidenze sperimentali e sull’uomo – conclude il ricercatore – abbiamo fondato una company che sia chiama TAG Therapeutics che ci consentirà di tradurre questi risultati dal contesto accademico in clinica». L’auspicio è poter avviare, entro un paio di anni, i primi trial clinici umani.
Tratto dal numero di giugno 2026 di Medicina Integrata
Bibliografia: Epel ES, Blackburn EH, Lin J et al. Accelerated telomere shortening in response to life stress. PNAS, 2004, 101(49):17312-5.
