Aumenta il numero dei centenari in Italia: stimati a gennaio 2024, a oltre 22.552, dati Istat, 677 i semi-supercentenari, con più di 105 anni, e 21 i supercentenari, con oltre 110, più che raddoppiati rispetto ai 10 del 2009. La scienza, anche italiana, è attiva da anni per dare ragione a questi numeri di lunga vita, dove contano i geni ma su cui impattano come dimostra la ricerca nazionale, anche l’attività fisica e gli stili di vita sani e altri fattori, ad esempio il contesto ambientale e il grado di istruzione. Quattro dei progetti di ricerca sui geni della longevità, condotti in Italia, sono stati presentati al Milan Longevity Summit (21-29 Marzo 2025).
La genetica dei centenari
Da anni presso il Laboratorio di Immunologia, dell’Alma Mater Studiorum, Università di Bologna, fondato dal Professore emerito Claudio Franceschi, si studiano i centenari, persone che costituiscono un punto di riferimento biologico assoluto per l’invecchiamento in salute. Attraverso la caratterizzazione molecolare di questi eccezionali soggetti e di altri gruppi di individui rappresentativi di specifiche caratteristiche di invecchiamento biologico, il laboratorio è alla ricerca di biomarcatori capaci di esprimere la qualità e velocità dell’invecchiamento. Nello specifico i centenari sono particolarmente utili per studiare tratti genetici associati alla longevità.
«Per estrarre il massimo dell’informazione genetica abbiamo scelto un approccio che abbiamo definito confronto tra fenotipi estremi – spiega Paolo Garagnani, professore associato presso l’Università di Bologna – ossia invece del canonico studio caso-controllo abbiamo estremizzato il confronto mettendo in opposizione fenotipi di longevità con fenotipi di malattia dell’adulto anziano. Con questo approccio abbiamo ottenuto dei risultati molto interessanti sul diabete di tipo 2, evidenziando come le varianti predisponenti alla malattia nel gene TCF7L2 decrescano progressivamente dai gruppi di malati con complicanze macro-vascolari fino ad arrivare ad un minimo nei centenari. Questo approccio, seppur potente, ha delle limitazioni. Quando, infatti, abbiamo affrontato lo studio della genetica della longevità, testando le varianti del gene FTO, abbiamo osservato che i centenari hanno una frequenza di alleli di rischio in tutto paragonabile al gruppo degli obesi. Questa osservazione ci ha illuminato sulla necessità di inserire lo studio della genetica nel contesto storico, ambientale degli individui che vengono studiati. I nostri centenari hanno vissuto la maggior parte della loro esistenza in un ambiente privo di stress obesogenico e, di conseguenza, non hanno avuto nessuna pressione selettiva nei confronti di varianti genetiche che proteggano dall’obesità. La genetica non si esprime nello spazio, ma in contesti ambientali che influenzano gli effetti della variabilità genetica individuale».
Dal 2012 il gruppo di ricerca, ha analizzato il genoma di 84 centenari e 40 controlli, arrivando a rilevare un totale di 17 milioni di varianti. Confrontando il genoma dei centenari con il gruppo di controllo è stato identificato un segnale molto forte sul cromosoma 7, in un blocco di linkage che mappa tra il gene COA1 (Cythocrome C Oidase Assembly Factor 1) e STK17A (Serine/Threonine Kinase 17a). COA1 legato alla funzione mitocondriale, quindi (bio)energetica, il secondo, STK17A, alla riparazione del DNA (gene-repair)1.
Entrambe le funzioni sono molto importanti nel processo di invecchiamento, e questo aumenta il peso del risultato ottenuto. Riguardo le funzioni di mantenimento dell’integrità genetica, nello studio è stato anche rilevato che i centenari presentano un accumulo di mutazioni nelle cellule circolanti (emopoiesi clonale) molto più basso che nei controlli, supportando l’idea che i centenari abbiano una maggiore capacità di preservare la loro integrità genomica2. Considerando che l’accumulo di mutazioni nelle cellule circolati è associata ad un aumento di rischio cardio-vascolare il risultato in termini di longevità diventa ancora più rotondo». Infine, sono stati presentati risultati nell’ambito del decadimento sensoriale e nella genetica delle malattie al miocardio.
La bioenergetica, regolazione trascrizionale
L’attività fisica, insieme alla dieta e a uno stile di vita sano, è un “pilastro” per una longevità in maggiore salute. Lo dimostrano alcuni studi condotti da Marco Sandri, Professore Ordinario presso l’Università di Padova, che ha misurato gli effetti della sedentarietà su campioni di tessuto muscolare in giovani 20enni, sani, allettati prelevati al giorno 1, 5 e 9 al fine di definire come le proteine e i geni cambiano nel tempo nel muscolo interessato da inattività.
«Abbiamo indagato specificatamente gli RNA e le proteine, queste ultime a livello di singola cellula – dichiara il professore – ed è emerso che tutti i geni che erano fortemente down-regolati si associavano a una importante soppressione del livello bioenergetico e che tre proteine, OPA1, MFN1 e MFN2, determinanti per la dimensione e la forma delle centraline energetiche – i mitocondri appunto – diminuiscono sensibilmente nei giovani allettati ed anche che erano fortemente inibite in anziani non in salute, sarcopenici e fragili. Di contro, anziani con massa e funzionalità muscolare preservate, avevano queste proteine con livelli simili, o addirittura più alti, a quelli dei giovani. Ciò suggerirebbe che sono molto sensibili al livello di attività fisica e che possano avere un ruolo importante per la funzione muscolare».
Le centrali energetiche in un muscolo in un contesto di salute sono interconnesse a formare un network, con specifiche caratteristiche: capacità che viene persa durante l’invecchiamento non in salute. Pertanto la rete mitocondriale comincia a frammentarsi con l’inattività, quindi diminuisce la produzione di energia e aumenta lo stress ossidativo. Per valutare la possibile relazione fra frammentazione della rete mitocondriale a livello del muscolo e invecchiamento delle cellule del corpo, il team del Professor Sandri ha creato un modello animale adulto in cui è stato inibito il gene OPA1, che mantiene interconnessa la rete dei mitocondri, specificatamente nel muscolo scheletrico.
Dopo 3 mesi i topi hanno mostrato segni di invecchiamento precoce: peli bianchi, gobba, muscoli più piccoli e deboli, problemi ossei con la comparsa di osteoporosi, di infiammazione sistemica con la presenza nel sangue di alcune citochine, tra cui IL (interleuchina)-6, IL-1ß, TNF-alpha, da 10 a 100 volte più elevate. «Questi dati suggeriscono che la frammentazione della rete mitocondriale nel muscolo – chiarisce Sandri – è sufficiente a colpire anche l’osso, a promuovere una infiammazione sistemica e a bloccare la rigenerazione tessutale, inducendo una senescenza a livello organico, ovvero un invecchiamento accelerato».
Tuttavia, successivi esperimenti sembrano dimostrare che bloccando IL-6, solo nel muscolo, si ottiene un recupero a livello sistemico, con il ritorno in range dei marcatori di invecchiamento in diversi tessuti come fegato, cute e intestino, e la riduzione della risposta infiammatoria nel sangue, migliorando anche l’aspettativa di vita. «L’attività fisica regolare pertanto contribuisce – sottolinea il professore – in maniera sostanziale a mantenere le centrali energetiche, i mitocondri, in salute riducendo l’infiammazione e conseguentemente l’invecchiamento cellulare».
Il gene Myto
Focalizzando poi l’attenzione su geni ignoti, ma che fossero modulati da una via importante per la longevità, conservati in gran parte delle specie e che fossero collegati al sistema di pulizia per la rimozione di organelli e proteine danneggiati, il gruppo di Sandri ha scoperto un nuovo gene della longevità, ribattezzato MYTHO (Ottimizzatore della giovinezza e del sistema di pulizia autofagica), una proteina molto conservata dai vermi fino all’uomo, espressa in tutti i tessuti ma prevalentemente nei muscoli e nel cervello. Esperimenti di laboratorio hanno dimostrato che nei vermi in cui è stato inibito MYTHO, in maniera parziale o totale, non solo la sopravvivenza si era drasticamente ridotta ma anche la qualità della vita, rilevata dalla capacità degli animali di muoversi, fortemente compromessa.
«Nelle cellule di mammifero – specifica Marco Sandri – l’inibizione di MYTHO ha causato l’attivazione di marcatori di invecchiamento precoce come P21, l’inibizione del sistema degradativo noto come autofagia e delle centrali di smaltimento, favorendo l’accumulo di marcatori tossici, problemi bioenergetici con aumento della produzione di ROS e quindi di stress ossidativo. La combinazione di questi eventi cellulari causa una mortalità precoce dell’animale, specialmente nel maschio, entro i 15 mesi, pari a 50 anni dell’uomo. Gli stili di vita possono influenzare MYTHO, ad esempio l’inattività fisica porta alla sua inibizione, riducendo la bioenergetica e il mal funzionamento mitocondriale, stimola l’infiammazione ed il danno del DNA ed altro. Tuttavia il gene è responsivo a stili di vita regolari, alla restrizione calorica e all’ attività fisica ed inoltre può essere attivato da farmaci modulatori della via di segnale dell’insulina. La ricerca di molecole a RNA o farmaci che possano riattivarne la funzionalità, a favore di migliore qualità di vita, rallentamento dell’invecchiamento, aumentata sopravvivenza, è il prossimo passo».
Il gene Klotho
Scoperto nel 1997, iniziali studi su topi hanno dimostrato che inducendo una sovraespressione, era possibile aumentare del 30% la vita dell’animale e migliorare le condizioni metaboliche e fisiologiche, al contrario, bloccando Klotho in topi knock-out, si aveva perdita di massa muscolare, pelle più sottile, accumulo di tessuto adiposo, ridotta fertilità, complicazioni cardiovascolari.
«Klotho è prodotto in prevalenza a livello renale, va in circolo a livello sistemico – fa sapere Fabio Sallustio, Professore Associato presso l’Università di Bari – viene espresso a livello della membrana cellulare, ma viene poi tagliato da proteasi e enzimi, da cui si genera una forma solubile, o alpha-klotho, dove alpha indica la parte solubile (sierica). Inoltre, è prodotto anche a livello cerebrale e dalle cellule epatiche. Con l’invecchiamento, anche nell’uomo, i livelli sierici di Klotho diminuiscono, mentre aumenta il catabolismo degli ormoni e l’insorgenza di condizioni come sarcopenia e malattie renali, che inducono alcuni fenotipi dell’aging, fra cui debolezza, rimpicciolimento dei muscoli. Tuttavia, alcuni studi dimostrano che integrando Klotho dall’esterno è possibile aumentare la dimensione e robustezza dei muscoli, favorendo la rigenerazione muscolare e la funzione mitocondriale e diminuendo fibrosi e stress ossidativo. L’esercizio fisico, ad esempio, aumenta livelli di Klotho, sebbene il meccanismo di base non sia ancora ben noto. Klotho in particolare – prosegue Sallustio – impedisce alla proteina FOXO3 (Forkhead Box O3) di essere fosforilata e quindi degradata, potendo così continuare a legarsi al DNA e ad attivare la trascrizione di alcuni geni antistress e antiaging, inclusi quelli correlati a autofagia, metabolismo, ciclo cellulare. I nostri recenti studi hanno dimostrato che a livello renale le maggiori produttrici di alpha-Klotho sono le cellule staminali renali».
Uno studio sperimentale del 2023, su Nature Aging3, sembra suggerire anche un ruolo di Klotho sulle funzionalità cerebrali: inducendo la secrezione di fattori piastrinici, in particolare PF4, si sarebbe osservato nei topi giovani un aumento del livello cognitivo e in topi anziani il miglioramento di alcuni deficit cognitivi. Un altro studio sulle scimmie4 conclude che Klotho, anche a basse dosi, può favorire nei primati la stimolazione dell’attività delle sinapsi, quindi il miglioramento delle funzioni cognitive.
«L’attività fisica – suggerisce il professor Sallustio – la buona funzionalità renale, alcuni attivatori diretti, tra cui farmaci e sostanze naturali come alcuni polifenoli e l’acido decenoico, un componente della pappa reale possono contribuire ad aumentarne i livelli». La ricerca sta ora cercando di identificare una strategia per aumentare i livelli di Klotho nelle cellule staminali renali senescenti e un ruolo potrebbe essere svolto dal long non-coding RNA Hotair, un gene con importanti effetti sulla funzione regolatoria. «Si è osservato – conclude Fabio Sallustio – nelle cellule staminali renali knock-out per questo gene, una diminuita proliferazione cellulare, una aumentata senescenza, la diminuzione della produzione di alpha-Klotho, e l’aumento dei marcatori di senescenza P16 e P21».
Il gene LAV
Nel 1998, Annibale Puca, oggi Professore Ordinario all’Università di Salerno e coordinatore scientifico di un gruppo di ricerca presso MultiMedica, ha avviato negli Stati Uniti i primi studi sul DNA dei centenari, dimostrando che la longevità possiede una componente ereditaria. La ricerca è poi proseguita in Italia con il reclutamento di oltre 600 ultranovantenni nel Cilento, con l’obiettivo di identificare polimorfismi genetici associati alla loro longevità eccezionale. Questo lavoro ha portato alla scoperta di una variante del gene BPIFB4, più frequente nei centenari rispetto a controlli più giovani, denominata Longevity Associated Variant (LAV-BPIFB4). L’associazione tra questa variante e la longevità è stata successivamente confermata anche in altre due popolazioni longeve indipendenti, una americana e una tedesca. Quando presente in doppia copia, LAV-BPIFB4 apporta modifiche funzionali nella proteina comunemente diffusa nella popolazione, conferendole proprietà protettive inedite.
«Abbiamo osservato – precisa il Professor Puca – che la combinazione omozigote di quattro polimorfismi genera l’aplotipo LAV-BPIFB4, correlato a una vita più lunga in buona salute, a livelli inferiori di infiammazione sistemica e a un ridotto rischio di complicanze cardiovascolari». Questo effetto si inserisce nel più ampio contesto dell’inflammaging, uno stato di infiammazione cronica di basso grado tipico dell’invecchiamento, caratterizzato da un aumento persistente di proteine pro-infiammatorie nel plasma degli anziani, che promuove lo sviluppo e la progressione di numerose patologie legate all’età, tra cui i disturbi cardiovascolari, neurodegenerativi, metabolici e gastrointestinali, con un impatto negativo anche sul microbiota intestinale.
Gli studi condotti su modelli cellulari e animali hanno dimostrato che la proteina LAV-BPIFB4, attraverso la sua azione antinfiammatoria, è in grado di prevenire l’aterosclerosi, le malattie neurodegenerative ed intestinali, l’invecchiamento dei vasi e le complicanze diabetiche e post-infarto. «Tutte queste evidenze – conclude il Professor Annibale Puca – suggeriscono che LAV-BPIFB4 possa rappresentare uno strumento biologico evolutivo capace di potenziare la capacità dell’organismo di adattarsi a nuove situazioni, migliorando la resilienza alle malattie di invecchiamento. Se tali evidenze saranno confermate nei trial clinici, si aprirà la prospettiva di impiegare una terapia a base della proteina LAV-BPIFB4 per il ringiovanimento dell’apparato cardiovascolare, il potenziamento del sistema immunitario e la protezione del cuore». La possibilità di poter somministrare LAV-BPIFB4 in forma di proteina ricombinate, per via orale e a basse dosi, anche nell’uomo per la cura delle malattie legate all’invecchiamento non appare dunque essere così lontana.
Tratto dal numero di giugno 2025 di Medicina Integrata
Bibliografia
1. Garagnani P, Marquis J, Delledonne M et al. Whole-genome sequencing analysis of semi-supercentenarians. Elife, 2021, 10:e57849. doi: 10.7554/eLife.57849
2. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2017, 377(2):111-121. doi: 10.1056/NEJMoa1701719
3. Park C, Hahn O, Gupta S et al. Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice. Nat Aging 2023, 3, 1067–1078
4. Castner SA, Gupta S, Wang D et al. Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nat Aging, 2023, 3, 931–937
