Salute del cervello femminile: menopausa, sonno e prevenzione della demenza

Evidenze scientifiche della letteratura epidemiologica più recente hanno dimostrato che circa il 45% delle demenze è prevenibile intervenendo su almeno 14 fattori di rischio modificabili. Lo ha stabilito la commissione Lancet che nell’agosto 2024, riunendo tutti gli esperti mondiali del settore e analizzando le nuove ricerche e meta-analisi nell’ambito della prevenzione del decadimento cognitivo, ha stilato un elenco di questi fattori di rischio. Agendo su questi fattori, essendo modificabili, è possibile modulare il rischio stesso di sviluppare la demenza. I fattori sono divisi per fasce d’età, ma non per differenza di genere. Nell’età media, sono inseriti fattori quali la perdita dell’udito, alti livelli di colesterolo, la depressione, eventuali traumi cranici, consumo eccessivo di alcool, diabete, inattività fisica. Nella fascia over 70 vengono aggiunti anche fattori come l’isolamento sociale e l’inquinamento ambientale. Quest’ultimo fattore di neurodegenerazione evidenzia l’importanza dell’asse polmone-cervello: si tratta di una nuova linea di ricerca destinata a svilupparsi prossimamente. Eliminando precocemente questi 14 fattori, si possono, dunque, prevenire i casi di demenza.In questo report però non viene fatta distinzione di genere. Ma è davvero così? O forse questi fattori potrebbero agire in modo diverso nelle donne rispetto agli uomini? Questo interrogativo ha portato l’Unità Operativa di Neurologia e Stroke Unit dell’IRCCS Policlinico San Donato, diretta da Maria Salsone, associata di Neurologia all’Università Vita-Salute San Raffaele, con Federico Emanuele Pozzi come referente, ad approfondire la questione creando un percorso apposito pensato per le donne. Sono loro, infatti, percentualmente le più colpite da declino cognitivo e per questo richiedono una particolare attenzione. Le ricerche, infatti, dicono che le donne hanno fino al doppio del rischio di sviluppare demenza 1.

Le cause non sono solo genetiche, ma anche biologiche. Il forte cambiamento dell’assetto ormonale durante la menopausa corrisponderebbe, infatti, anche a un’importante variazione nella funzionalità cerebrale. In particolare, gli estrogeni, che hanno accompagnato la vita della donna dall’età di 13 anni, sono considerati un fattore neuroprotettivo antinfiammatorio importantissimo sulla salute del corpo e del cervello femminili. Lo dimostrano le evidenze scientifiche in letteratura che sottolineano i vantaggi della terapia ormonale sostitutiva anche nel ridurre la possibile incidenza di demenza. 

Una meta-analisi dei dati derivanti dal Women’s Health Initiative (WHI) conferma l’importanza critica del timingdi inizio della terapia ormonale sostitutiva (HRT), evidenziando una riduzione del rischio di AD compresa tra il 30% e il 44% nelle donne trattate in età più precoce (50-59 anni)2.

Un recente studio condotto sul database EPAD fornisce, inoltre, evidenza osservazionale che il trattamento ormonale in menopausa, se avviato precocemente, può essere associato a migliori risultati cognitivi e a volumi maggiori in regioni chiave del cervello nelle donne a rischio genetico per Alzheimer 3. Inoltre, la tipologia di HRT sembra modulare il rischio cognitivo: nei dati WHI, la terapia combinata estrogeno-progestinica risultava associata a un’aumentata incidenza di demenza e a un peggioramento della memoria verbale 4. a differenza della monoterapia estrogenica 5. 

Professoressa Salsone come nasce l’idea di creare un percorso dedicato alla salute del cervello della donna? 

«Sono partita dalla mia esperienza clinica di neurologo e di ricercatrice. Ossia dal fatto che la maggior parte dei pazienti che ogni giorno arriva in ambulatorio ha un identikit preciso e ricorrente: sono donne che stanno vivendo il passaggio della menopausa, hanno una familiarità genetica con patologie neurodegenerative e vogliono sapere cosa poter fare per proteggere il proprio cervello. Questo mi ha spinto a voler approfondire il perché arrivano più donne che uomini e a voler creare un percorso ad hoc per la salute del cervello femminile. Ad oggi, infatti, siamo ancora lontani da avere uno screening sul cervello riconosciuto dal servizio sanitario, e i centri dedicati alla prevenzione del cervello, i cosiddetti “brain service”, sono nati da pochissimo e non fanno differenza di genere. Questi Brain Health Service (BHS) sono servizi di eccellenza che si occupano di neurologia clinica, assistenziale ma anche soprattutto di ricerca. Noi stessi ne di dirigiamo uno aderendo all’iniziativa europea promossa dall’Università di Ginevra. In nessuno di questi centri però, come detto, è presente un approccio di medicina di genere, in particolare di neurologia di genere».

La neurologia di genere è dunque solo agli esordi, di cosa si tratta?

«Si tratta di un progetto clinico- assistenziale e al tempo stesso di ricerca che è il modello 3D – Diagnosi precoce del Disturbo soggettivo di memoria nella Donna.  È un progetto multidisciplinare che non è solo un progetto di neurologia di genere ma anche di precisione. Questo vuol dire che tutti i nostri protocolli scientifici diagnostici e terapeutici sono personalizzati su misura sul cervello delle donne. Vanno a identificare cioè i fattori di rischio in quel determinato soggetto femminile e su questi dati si cerca di intervenire concretamente. Si tratta di un approccio del tutto nuovo che ancora in Europa non c’era. La Lancet commision dell’agosto 2024 stratifica in base all’età, ma non ancora in base al sesso. Fornisce 14 fattori di rischio ma non in base al genere. Nel nostro Brain Health Service per la prima volta, dunque, in Europa ci concentriamo anche sulla neurologia di genere e su specifici fattori di rischio attraverso uno studio prospettico. Il nostro obbiettivo è cercare sia di aumentare la lettura scientifica mettendo in luce nuovi fattori di rischio specifici e al tempo stesso fare un servizio clinico assistenziale per la donna». 

 L’obbiettivo del progetto è dunque andare a identificare quei fattori di rischio più specifici delle donne rispetto agli uomini. Quali sono per esempio?

«Un fattore di rischio molto importante nelle donne, ma che ancora non ha ricevuto il via libera dalla Lancet Commission, è il sonno. In particolare, si è visto lo stretto legame tra insonnia e sviluppo di malattie neurodegenerative, nello specifico della demenza di Alzheimer. Durante il sonno, infatti, in particolare nelle prime tre-quattro ore, nella fase del sonno profondo Non Rem, inizia a lavorare il sistema glinfatico, ossia quel sistema che caratterizza il cervello e che ha il compito di “spazzare via” tutte le proteine anomale e tossiche che si accumulano, come la beta-amiloide, e che sonno associate alle patologie neurodegenerative come l’Alzheimer 6. Basta una singola notte di deprivazione di sonno, quindi al di sotto delle 6 ore, per vedere già delle modifiche della beta-amiloide. Quindi se non mettiamo il nostro cervello nelle condizioni di far lavorare al meglio il sistema glinfatico, rischiamo di accumulare nel tempo troppa beta- amiloide. Ecco perché è importante trattare ogni forma di insonnia la dove sia presente, sia nel caso in cui ci sia una frammentazione del sonno sia in caso di mantenimento del tempo totale di sonno insufficiente. Accanto a questo verrà approfondito anche il tema delle apnee ostruttive nel sonno: ci sono studi che dimostrano infatti che questi episodi predispongono all’accumulo di amiloide. Ecco perché il fattore sonno è così importante nella salute del cervello femminile e va sempre indagato e se necessario, in caso di insonnia, trattato con terapie farmacologiche specifiche».

L’importanza della diagnosi precoce

Oggi possiamo parlare di diagnosi precoce? «Dopo un ventennio di neurologia dedicata alla diagnosi, la speranza è che si apra un ventennio dedicato alla terapia delle patologie neurodegenerative. Finalmente qualcosa si sta muovendo e oggi possiamo parlare di diagnosi precoce perché probabilmente i monoclonali, sebbene ancora in fase di sperimentazione, potrebbero essere la prima vera scelta terapeutica. Nel prossimo futuro quindi si agirà non solo sulla sintomatologia, ma anche sulla disgregazione della placca di beta-amiloide, responsabile delle patologie neurodegenerative. Quanto più precocemente possiamo caratterizzare la diagnosi, tanto più possiamo iniziare a proporre anche un trattamento farmacologico. Oggi possiamo più di ieri parlare di diagnosi precoce perché possiamo offrire alle nostre pazienti (il 70% sono donne) un trattamento che non è solo basato sulla modificazione degli stili di vita, ma anche offrire a esordio della sintomatologia una scelta terapeutica».

Il disturbo soggettivo di memoria il primo campanello d’allarme

Tutte le malattie neurodegenerative si caratterizzano per avere una storia molto lunga. Ci vogliono circa vent’anni prima che esordisca un sintomo. Quando poi il sintomo consente la diagnosi, si è già in una fase conclamata della patologia. A livello scientifico vengono individuate tre grosse fasi: la forma preclinica, la forma prodromica e la forma conclamata.

Nella forma preclinica si inserisce il cosiddetto “Disturbo soggettivo di memoria” di cui si occupa in maniera specifica il progetto 3D del Policlinico San Donato e l’Università Vita-Salute San Raffaele. Questa attenzione a questo disturbo deriva dal fatto che si tratta di un primo campanello d’allarme. La paziente si rivolge al medico perché non si sente più come prima, percepisce un cambiamento, riferisce uno scadimento delle proprie performance cognitive, si dimentica i nomi o a volte i volti delle persone. Questa sintomatologia va analizzata a fondo e differenziata con attenzione. Se è vero, infatti, che un terzo di pazienti con questi sintomi si avvia verso la patologia di Alzheimer o la demenza, gli altri due terzi potrebbero nasconde altre problematiche come, ad esempio, quelle legate a uno stress emotivo. Quell’un terzo però mostra la primissima fase di una patologia degenerativa. Qui si gioca tutta la partita: identificare precocemente questi soggetti – con diagnosi approfondite anche di tipo biologico – significa seguirli con attenzione nel tempo e valutare se stanno andando verso qualcosa di più specifico 7. 

«L’obbiettivo futuro è riuscire a intervenire anche da un punto di vista farmacologico sul disturbo soggettivo di memoria e trattarlo così precocemente. È auspicabile che nel prossimo futuro possano essere avviati interventi terapeutici basati su anticorpi monoclonali anche in soggetti con disturbi cognitivi soggettivi che presentino biomarcatori di malattia, al fine di intervenire nella fase più precoce possibile del continuum patologico».

I numeri del presente e del futuro

A livello mondiale nel 2050 si stima che 150 milioni di persone saranno affetta da Demenza di Alzheimer 8. Ad oggi 315 milioni di persone hanno una forma molto precoce, quindi pre-clinica, di disturbo soggettivo di memoria, 69 milioni di persone saranno colpite da una forma che viene definita prodromica 32 milioni di persone avranno una diagnosi di malattia di Alzheimer conclamata 9.

Pet terapy e attvità fisica come stimolazione cognitiva 

Uno studio di letteratura settembre 2025 (Nature Neuroscience) dimostra che la Pet Terapy, in particolare con il cane e gatto, è in grado di rallentare e ridurre il deterioramento cognitivo nel tempo. All’origine di questo processo, la stimolazione cognitiva data dalla stretta relazione affettiva che si crea tra umano e animale. Anche l’attività fisica ha dato ottimi risultati, tanto da essere sempre più considerata una sorta di “farmaco”. Una metanalisi durata vent’anni su 250 mila persone ha dimostrato che l’attività sportiva riduce del 20% il rischio di avere demenze. Un altro studio più recente di 1.400 soggetti (di età compresa tra i 36 e i 69 anni) dimostra che facendo attività fisica 5 volte a settimana, si ottiene una migliore performance cognitiva sia a breve che a lungo termine 10.

Il percorso 3D

La paziente arriva al Brain service del policlinico San Donato. Segue una valutazione neurologica, anamnesi, analisi dei fattori di rischio (cardiovascolari, pressione arteriosa, assetto lipidico ecc.), valutazione dei disturbi dell’umore (la depressione è un fattore di rischio di sviluppo di una forma precoce di Alzheimer nella fase della menopausa) e visita con una neuropsicologa dedicata al centro. La seconda fase vede il prelievo ematico per valutare la parte genetica, i biomarcatori plasmatici, il profilo lipidico e ormonale, l’ecocolordoppler per valutare il rischio vascolare e l’elettroencefalogramma. Possono essere necessari poi esami di supporto per la potenziale diagnosi di Alzheimer, ossia la risonanza magnetica, ma anche MOC, valutazione ginecologica, acuità visiva e uditiva. Tutto questo consente di valutare il rischio e come poterlo modificare ed eventualmente trattarlo precocemente.

BIBLIOGRAFIA

1. Gong J, et al. Sex differences in dementia risk and risk factors: Individual-participant data analysis using 21 cohorts across six continents from the COSMIC consortium. Alzheimer’s Dement. 19: 3365–3378 2023
2. Jett,  et al.,  Endogenous and Exogenous Estrogen Exposures: How Women’s Reproductive Health Can Drive Brain Aging and Inform Alzheimer’s Prevention Front Aging Neurosci . 2022 Mar 9:14:831807
3. APOE‑ε4)( Saleh RNM, et al., Hormone replacement therapy is associated with improved cognition and larger brain volumes in at-risk APOE4 women: results from the European Prevention of Alzheimer’s Disease (EPAD) cohort.Alzheimers Res Ther. 2023; 9;15(1):10).
4. Shumaker SA, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA. 2003;289(20):2663–2672
5. Maki PM. Critical window hypothesis of hormone therapy and cognition: a scientific update on clinical studies. Menopause. 20(6):695-709, 2013
6. Dagum, P et al., The glymphatic system clears amyloid beta and tau from brain to plasma in humans. Nat Commun 2026; 17, 715
7. Mazzeo et al. Towards the development of a management protocol for Subjective Cognitive Decline: insights from a cross-sectional and longitudinal analyses of multimodal data from a memory clinic. medRxiv 2024.10.15.24315516
8. Nichols E, et al. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Public Health. 2022; 7, Issue 2, e105 – e125
9. Gustavsson A et al., Global estimates on the number of persons across the Alzheimer’s disease continuum. Alzheimer’s & Dementia. 2023;19(2):658–670
10. James S-N, et al., Timing of physical activity across adulthood on later-life cognition: 30 years follow-up in the 1946 British birth cohort. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2023;94(5):349–356