I telomeri sono segmenti di DNA situati alle estremità lineari di ciascun braccio cromosomico del DNA eucariotico. Questi cappucci cromosomici sono una delle strutture più importanti che preservano l’integrità strutturale del DNA lineare durante ogni ciclo di replicazione. Svolgono una funzione protettiva essenziale per la stabilità del genoma durante il processo mitotico, assicurando la protezione delle estremità del DNA e consentendo la completa replicazione cromosomica, fungendo da timer molecolare controllando di fatto la durata della vita di una cellula eucariotica.
I telomeri impediscono, inoltre, che le estremità libere del cromosoma appaiano come rotture a doppio filamento del DNA, il che a sua volta salvaguarda le estremità dalla riparazione accidentale dello stesso DNA. Svolgono un ruolo significativo nella senescenza cellulare negli esseri umani e hanno dato un contributo importante per lo studio dell’invecchiamento. Patologicamente, l’espressione disregolata del meccanismo di sintesi dei telomeri causa l’immortalità cellulare, portando a potenziale oncogenesi e tumorigenesi.
A livello molecolare
La struttura del telomero è costituita da sequenze ripetitive di basi azotate non codificanti (5′-TTAGGG-3′) (timina, adenina, guanina) situati alle sue estremità. Ogni cromosoma contiene quattro telomeri. L’estremità 3′ ricca di G del cromosoma è più lunga dell’estremità 5′ ricca di C. Negli esseri umani la lunghezza del segmento del telomero è compresa tra 5.000 e 15.000 paia di basi (bp). Questo lungo tratto di sequenze di DNA ripetitive è caratterizzato da una sporgenza a singolo filamento all’estremità 3′ (ricco in guanina) del cromosoma, creando una conformazione a T-loop. (Telomeric loop) che si ripiega a forma di anello e si appaia con una regione del filamento complementare a doppio filamento, proteggendo così il cromosoma dal deterioramento e dal riconoscimento come danno al DNA da parte degli enzimi.
Il telomero è associato a 6 proteine che insieme creano il “complesso Shelterin”, che contribuisce a creare la struttura finale del cappuccio terminale del cromosoma e impedisce che le estremità cromosomiche vengano degradate dagli enzimi esonucleasi, assicurandone la stabilità genomica.
Funzione dei telomeri
Le funzioni principali di un telomero sono mantenere la stabilità cromosomica e prevenirne la degradazione. Inoltre, i telomeri proteggono le estremità del cromosoma dall’unione delle estremità del DNA tra loro, dalla risposta ai danni al DNA e dalla ricombinazione accidentale del DNA. Come sopra descritto, la sporgenza più lunga dell’estremità 3′ ricca di G che crea il T-loop protegge l’estremità di quel cromosoma dall’apparire come una rottura a doppio filamento nel filamento di DNA, prevenendo così la riparazione indesiderata del DNA. Per queste ragioni, i telomeri e il loro mantenimento sono essenziali per la stabilità genomica eucariotica e la longevità delle informazioni cellulari.
La replicazione del DNA è facilitata dalla DNA polimerasi. Questo enzima può sintetizzare il DNA solo nella direzione 5′-3′. Durante la replicazione del DNA, le ripetizioni in tandem di DNA predispongono allo slittamento della DNA polimerasi. Ciò può causare l’inserimento o la delezione di basi nucleotidiche e l’appaiamento errato dei filamenti, causando una questione intrinseca chiamato “problema della replicazione terminale”, ovvero l’incapacità della DNA polimerasi di copiare completamente le estremità dei cromosomi lineari durante la divisione cellulare, che nella maggior parte delle cellule è risolto dall’enzima specializzato telomerasi.
Accorciamento dei telomeri
Durante la senescenza replicativa nelle cellule somatiche umane, la disfunzione causata dall’accorciamento dei telomeri viene rilevata da segnali di danno al DNA che inducono l’arresto del ciclo cellulare attraverso la via dell’oncosoppressore p53, considerato il guardiano del genoma. Nelle cellule in cui p53 è mutato, i telomeri disfunzionali promuovono l’instabilità del genoma e la progressione verso il cancro, indicando allo stesso tempo che la senescenza replicativa contribuisce alla soppressione della tumorigenesi. Inoltre, prove crescenti implicano la disfunzione dei telomeri nella patogenesi legata all’età, come l’atrofia progressiva e il declino funzionale nei tessuti ad alto turnover.
In particolare, è stato appurato che in tali condizioni le cellule senescenti mostrano un fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), associato a una maggiore secrezione di citochine infiammatorie e metalloproteinasi della matrice (MMP), enzimi zinco-dipendenti che degradano i componenti della matrice extracellulare (ECM), come collagene ed elastina, svolgendo un ruolo chiave nel rimodellamento tissutale e nell’infiammazione, la cui sovraespressione è associata a patologie, incluse le metastasi tumorali e le malattie infiammatorie croniche.
Telomerasi
La sintesi di un telomero coinvolge una trascrittasi inversa denominata telomerasi, che funziona come una DNA polimerasi RNA-dipendente. La telomerasi è presente nelle cellule germinali e staminali e ha un’attività potenziata nelle cellule tumorali. Questo enzima è responsabile dell’allungamento dei telomeri mediante l’aggiunta de novo di sequenze TTAGGG alle estremità del cromosoma 3′ per prevenire la senescenza cellulare replicativa. La scoperta di questo enzima ha determinato l’assegnazione nel 2009 del premio Nobel per la Fisiologia/Medicina ai tre scienziati che l’hanno studiato e definito le proprietà.
La telomerasi è una struttura ribonucleoproteica comprendente una componente RNA funzionale e una componente catalitica di trascrittasi inversa.
La componente RNA funzionale nell’uomo è chiamata hTERC (Telomerase RNA Component) ed è la componente RNA che ospita uno stampo complementare per la sintesi sintesi del DNA telomerico. La componente catalitica con funzione di trascrittasi inversa è chiamata hTERT (Telomerase Reverse Transcriptase), ed è la subunità proteica che utilizza TERC come stampo per aggiungere ripetizioni di DNA all’estremità 3′ dei cromosomi, sintetizzando quindi del DNA telomero (𝑇𝑇𝐴𝐺𝐺𝐺) per compensare la perdita durante la divisione.
La sua espressione è il fattore limitante dell’attività telomerasica e nelle cellule somatiche adulte la sua attività è espressa solo nelle cellule staminali, germinali (spermatozoi, ovociti), in quelle del midollo osseo e nelle cellule tumorali. Va specificato che TERC è espresso in modo costitutivo, mentre TERT è finemente regolato. Mentre il complesso centrale della telomerasi è costituito principalmente dai 2 componenti principali, hTERC e hTERT, esistono proteine di supporto essenziali per il corretto funzionamento dell’intera struttura della telomerasi; nello specifico esse somo Tcab1, Gar1, Nhp2, Reptin e Pontin che sono necessarie per l’assemblaggio della telomerasi e il corretto reclutamento dei cromosomi.
La telomerasi agisce in combinazione con il complesso Shelterin, proteine che proteggono le estremità dei cromosomi.
Senescenza cellulare
I telomeri svolgono un ruolo cruciale nella senescenza cellulare e, quindi, nell’invecchiamento biologico. La senescenza cellulare si riferisce alla perdita irreversibile della capacità di divisione cellulare. Il problema della replicazione terminale, che descrive la perdita di coppie di basi durante ogni fase S della sintesi cellulare, può esporre le estremità del DNA di una cellula somatica, attivando un processo chiamato “risposta al danno al DNA”. Lo scopo di questo fenomeno è prevenire la fusione anomala delle estremità cromosomiche esposte e l’instabilità cromosomica. I telomeri si accorciano senza allungamento, caratteristica della maggior parte delle cellule somatiche.
La telomerasi può allungare le strutture dei telomeri; tuttavia, con l’attivazione persistente della risposta al danno al DNA telomerico, può essere suscitato anche un segnale di inizio della senescenza. La senescenza cellulare o replicativa inizia anche quando il telomero si accorcia al di sotto di una lunghezza critica. La risposta al danno del DNA coinvolge molteplici percorsi di segnalazione cellulare che attivano i checkpoint del ciclo cellulare per prevenire la formazione di mutazioni potenzialmente fisiopatologiche. Nelle cellule cancerose, come descritto successivamente in merito al significato clinico, la capacità di auto-rinnovamento illimitata viene acquisita attraverso l’attivazione non inibita della telomerasi.
Stress ossidativo
Fra i fattori predominanti correlati all’induzione della senescenza cellulare vi è la produzione di specie reattive dell’ossigeno. I ricercatori ritengono che i telomeri ricchi di guanina siano particolarmente suscettibili allo stress ossidativo. Inoltre, quando esposti a danni ossidativi hanno una risposta repressa al danno del DNA, che porta a una riparazione inefficiente del DNA.
L’obesità, per esempio, è associata a infiammazione cronica e livelli aumentati di specie reattive dell’ossigeno nel tessuto adiposo. Questi pazienti con un indice di massa grassa più elevato hanno mostrato a una maggiore correlazione all’accorciamento dei telomeri. È stato anche riportato che la lunghezza dei telomeri è inversamente correlata con i pazienti che soffrono di stress psicosociale e disturbo depressivo maggiore a causa dell’aumento dello stress ossidativo e dei fattori infiammatori. Invece, è stato riportato che coloro che hanno aumentati livelli di attività fisica hanno telomeri più lunghi.
Oncologia
Mentre la sintesi dei telomeri da parte della telomerasi è assente nella maggior parte delle cellule somatiche umane, si trova in oltre il 90% delle cellule tumorigeniche e delle cellule immortalizzate in vitro. La telomerasi acquisisce una funzione oncogenica quando la sua espressione è deregolamentata nelle cellule somatiche umane. L’amplificazione del gene hTERT, che deriva da una rottura nei siti del DNA o da fusioni cromosomiche anomale, causa una sovraregolazione patologica dell’attività della telomerasi.
L’immortalizzazione delle cellule tumorali attraverso il coinvolgimento di hTERT può anche verificarsi tramite la metilazione del promotore di hTERT con relativa soppressione. Infatti, la metilazione impedisce il legame dei repressori trascrizionali dal blocco dei macchinari di trascrizione.
Le mutazioni del promotore TERT sono state implicate in diverse tipologie di cellule tumorali, tra cui il carcinoma uroepiteliale, della vescica, della tiroide, il melanoma cutaneo, i carcinomi basocellulari, i carcinomi squamocellulari e il glioblastoma.
Immunoterapia mirata
Poiché l’attività della telomerasi sovraregolata è significativa nelle cellule tumorali, hTERT rappresenta un antigene tumorale interessante per l’immunoterapia antitumorale mirata alla telomerasi. Esistono diversi approcci, tra cui inibitori degli oligonucleotidi, approcci immunoterapici e terapia genica mirata alla telomerasi.
Gli inibitori degli oligonucleotidi sono acidi nucleici modificati che inibiscono la telomerasi, inducendo l’accorciamento dei telomeri e forzando la senescenza cellulare e l’apoptosi. Gli approcci immunoterapici utilizzano linfociti T ad alta avidità che sono reattivi contro la parte catalitica dell’enzima. Infine, la terapia genica mirata alla telomerasi prevede l’uccisione selettiva delle cellule tumorali prendendo di mira i promotori della telomerasi.
Sostanze attivanti
Diverse evidenze scientifiche indicano che specifiche sostanze bioattive presenti in alimenti, piante medicinali e composti naturali sono in grado di influenzare positivamente sia l’attività e la modulazione della telomerasi che la lunghezza dei telomeri per il miglioramento dell’immunosenescenza. Un estratto ottenuto dall’Astragalo (Astragalus membranaceus) denominato TA-65, che include i composti bioattivi astragaloside IV e cicloastragenolo, è associato a un’efficace attivazione della telomerasi umana e all’allungamento moderato della lunghezza dei telomeri in popolazioni adulte, specie sopra i 60 anni, come dimostrato da una meta-analisi su 750 partecipanti. In un trial di 12 mesi su 117 soggetti, chi assumeva l’estratto in studio ha registrato un incremento significativo di ~530 coppie di basi (bp) nella lunghezza dei telomeri, mentre il gruppo placebo ha avuto una riduzione di circa 290 bp.
Tra i micronutrienti e i fitochimici con ruolo protettivo contro il danno al DNA e potenzialmente favorevoli alla stabilità genica spiccano le vitamine antiossidanti A, C, E, poi la B12, i folati, e oligoelementi come lo zinco, implicato nella sintesi cel DNA, e il selenio, cofattore essenziale per l’enzima antiossidante glutatione perossidasi, unitamente a composti come curcumina, licopene e proantocianidine. Questi nutrienti funzionali agiscono tramite la prevenzione dello stress ossidativo e l’ottimizzazione della riparazione del DNA, fattori strettamente collegati alla funzione della telomerasi e alla prevenzione dell’accorciamento telomerico. Altre sostanze naturali presenti nelle verdure della famiglia delle Brassicaceae, in particolare il sulforafano, possono incrementare l’attività della telomerasi nei linfociti CD8+, potenziando la risposta immunitaria cellulo-mediata.
Come prima descritto nel contesto oncologico, la telomerasi rappresenta un target cruciale e alcuni composti naturali come la sanguinarina (un alcaloide estratto dalla Sanguinaria canadensis) e la withaferina A (sostanza presente nelle foglie della Withania somnifera o Ashwagandha) sono in fase di studio per il loro potenziale ruolo inibitorio sull’attività della telomerasi o sull’enzima telomerasi correlato (hTERT). Questi agenti possono indurre senescenza o apoptosi nelle cellule tumorali mantenendo intatti i telomeri, rappresentando così probabili candidati per terapie antitumorali mirate.
Infine, è doveroso ricordare che la ricerca suggerisce che mantenere uno stile di vita sano può influenzare positivamente la lunghezza dei telomeri. Evitare il fumo, l’abuso di alcol, eccessi di zuccheri e l’esposizione a inquinanti sono accortezze fondamentali per prevenirne l’accorciamento prematuro. L’attività fisica, in particolare lo sport di resistenza e l’High Intensity Interval Training (HIIT), è raccomandata per promuovere l’autofagia e ridurre l’accorciamento dei telomeri.
Questa area di ricerca sul potenziamento delle telomerasi promette di integrare medicina nutrizionale, immunologia e oncologia in un approccio personalizzato contro l’invecchiamento e le malattie croniche.
Tratto dal numero di aprile 2026 di Medicina Integrata
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